ЗАТВЕРДЖЕНО

наказом Міністерства охорони здоров'я України

від 13 березня 2007 р. N 115

 

 

 

 

Протокол ферментнозамісної терапії хвороби Гоше

ШИФР Е75.2

 

 

Хвороба Гоше - це одна з найбільш поширених генетичних лізосомальних хвороб накопичення (ЛХН), характеризується недостатністю ферменту глюкоцереброзидази, що призводить до накопичення в організмі хворого жирової субстанції - глюкоцереброзиду. Клітини-макрофаги з накопиченим субстратом прийнято називати клітинами Гоше.

Хвороба Гоше - це аутосомно-рецесивне захворювання, яке зумовлене наявністю двох мутантних алелів гену глюкоцереброзидази, розташованого на хромосомі 1 у регіоні q21. На сьогодні ідентифіковано близько 200 мутантних алелів, наявність яких призводить до часткового або повного блоку каталітичної активності ферменту, зниження його стабільності та періоду напіврозпаду. Як правило, обидва батьки є носіями дефектного гену, тому статистично у шлюбах двох носіїв шанс народити дитину з хворобою Гоше становить 25 %, а 50 % дітей у таких шлюбах є носіями гену. Це захворювання зустрічається у представників всіх етнічних груп з частотою від 1 на 40000 до 1 на 60000, але найвища частота захворювання характерна для євреїв Ашкеназі (1 на 450). У 2/3 пацієнтів захворювання діагностується у віці до 20 років.

Виділяють три типи хвороби Гоше в залежності від наявності та важкості неврологічних проявів:

• Тип 1 - не невропатична;

• Тип 2 - гостра невропатична;

• Тип 3 - підгостра невропатична.

II. Критерії діагностики

Інфільтрація клітинами Гоше різних органів і тканин, в яких у нормі присутні макрофаги, пояснює багатосистемний характер цієї хвороби. Вкрай різнорідна симптоматика може включати один або декілька наступних проявів:

1. Основні клінічні критерії:

• Ураження внутрішніх органів:

- спленомегалія та гепатомегалія;

- схильність до кровотеч та крововиливів.

• Ураження скелету:

- інфільтрація кісткового мозку;

- остеопенія;

- аваскулярний некроз;

- хронічні болі у кістках/кісткові кризи;

- патологічні переломи.

• Гематологічні зміни:

- анемія;

- тромбоцитопенія.

• Значне зниження якості життя:

- порушення соціальної адаптації;

- порушення фізичної активності.

Діагноз хвороби Гоше встановлюють на основі:

1. Біохімічних досліджень (проводяться в лабораторії Медико-генетичного центру УДСЛ "Охматдит"):

- визначення активності глюкоцереброзидази у лейкоцитах крові або фібробластах шкіри (при хворобі Гоше результат дослідження становить менше 30 % від нормальної активності ферменту);

- визначення активності хітотриозидази (збільшення ферментативної активності вище 200 Нмоль/годину/мл плазми).

2. Молекулярно-генетичних досліджень:

виявлення двох мутантних алелів у гені глюкоцереброзидази.

3. Морфологічних досліджень:

- виявлення в пунктатах кісткового мозку специфічних клітин Гоше.

Серед найчастіших можливих помилкових діагнозів - лейкемія, лімфома, порушення згортання крові, остеомієліт, хвороба Легге-Кальве-Пертеса.

III. Основні принципи лікування

Хвороба Гоше - захворювання, основним методом лікування якого є ферментозамісна терапія (ФЗТ). З 1994 року для ферментозамісної терапії при хворобі Гоше використовують продукт другого покоління - іміглюцеразу (церезим). Іміглюцераза - це аналог глюкоцереброзидази людини, який виробляється за рекомбінантною ДНК-технологією. Під дією препарату відбувається гідроліз гліколіпіду глюкоцереброзиду до глюкози та цераміду за звичним шляхом метаболізму мембранних ліпідів, внаслідок чого зменшується інтенсивність проявів таких симптомів хвороби, як гепатоспленомегалія, анемія, кісткові зміни, відновлюється кількісний вміст тромбоцитів, покращується якість життя хворих.

Іміглюцераза (церезим) має показання для використання в якості постійної пожиттєвої ферментозамісної терапії хворих з підтвердженим діагнозом хвороби Гоше 1-го та 3-го типу, у котрих визначаються клінічно значимі прояви цього захворювання.

Протипоказання: гіперчутливість до активної сполуки чи до іншої складової частини препарату.

Дозування та спосіб введення:

Початкова доза церезиму для хворих з 1-м типом хвороби Гоше протягом перших років ФЗТ (від 2-х до 5-ти років) складає 60 од/кг маси тіла кожні 2 тижні.

Церезим 200 од./400 од., порошок для приготування інфузійного розчину, розчиняється у воді для ін'єкцій з подальшим розведенням 0,9 % розчином натрію хлориду для проведення інфузій. Розчинений та розведений церезим вводиться внутрішньовенно протягом 2-х годин.

Для хворих 3-м типом хвороби Гоше оптимальна розрахункова доза складає 120 од./кг маси тіла кожні 2 тижні протягом 2-х - 5-ти перших років ФЗТ.

У перебігу захворювання за умов констатованої швидкої позитивної динаміки з боку основних проявів хвороби можливе поступове зниження дози на 50 % (30 од./кг маси тіла кожні 2 тижні), але не раніше, ніж за 6 місяців. Корекція дози повинна проводитись у індивідуальному порядку, підвищення або зниження дози церезиму залежить від успішності досягнення терапевтичних цілей, що контролюється базовою оцінкою клінічних та лабораторних проявів. На рік хворий отримує 26 внутрішньовенних введень церезиму. Симптоматична терапія проводиться за показаннями.

Попередження: гіперчутливість - IgG антитіла до церезиму виникають приблизно у 15 % пролікованих хворих. Інколи антитіла до церезиму виробляються після 12 місяців терапії. Хворі з антитілами до церезиму мають підвищений ризик розвитку реакцій гіперчутливості.

Небажані ефекти: виникають зрідка, можуть бути пов'язані зі шляхом введення препарату - свербіння, печія, набряк і навіть стерильний абсцес у місці венепункції. Інколи відмічаються симптоми можливої гіперчутливості, такі, як свербіння шкіри, приливи крові, кропив'янка/ангіоедема, дискомфорт у грудях, тахікардія, ціаноз та респіраторні симптоми, дуже рідко гіпотензія. У деяких пацієнтів можуть мати місце тошнота, блювота, абдомінальні спазми, пронос, висипка, втомлюваність, головний біль, лихоманка, озноб та запаморочення. Побічні ефекти, що пов'язані з гіперчутливістю, можуть бути успішно подолані зниженням швидкості інфузії або премедикацією антигістамінними і/або кортикостероїдними препаратами.

IV. Диспансерний нагляд за пацієнтами з хворобою Гоше здійснює:

1. Лікар-педіатр дільничний або лікар загальної практики (сімейної медицини):

- огляд дитини по органах і системах та оцінка загального стану здоров'я дитини - 1 раз в 6 місяців,

- при наявності хронічних вогнищ інфекції - консультації лікарів-спеціалістів за показаннями,

- відповідні консультації щодо фізичного, нервово-психічного розвитку дитини, харчування, проведення профілактичних щеплень тощо.

2. Лікар-педіатр Методично-навчального центру з діагностики та лікування хвороби Гоше УДСЛ "ОХМАТДИТ" - один раз на три місяці з оцінкою результатів лабораторних та інструментальних досліджень.

Первинна оцінка до початку ферментнозамісної терапії

Аналіз крові:

Основні показники:

- гемоглобін, тромбоцити, нейтрофіли;

- біохімічні маркери: хітотриозидаза (у лабораторії медико-генетичного центру УДСЛ "Охматдит"),

- кисла фосфатаза (за можливістю) тартрат-резистентна.

Додаткові показники (біохімічні дослідження крові):

- протромбіновий час,

- частковий тромбопластиновий час,

- загальний та прямий білірубін,

- АСТ та/або АЛТ,

- лужна фосфатаза,

- кальцій крові,

- загальний білок,

- альбумін крові,

- імуноелектрофорез плазми,

- фосфор крові,

- залізо крові,

- зв'язуюча здатність заліза,

- феритин,

- вітамін B12.

Вісцеральні вимірювання:

- розміри селезінки за даними УЗД (за можливістю волюметричний ЯМР або КТ),

- розміри печінки за даними УЗД (за можливістю волюметричний ЯМР або КТ).

Оцінка стану кісткової системи:

- Рентгенографія передньо-заднього виду стегнової кістки та шийки стегна,

- Рентгенографія хребта в латеральній позиції,

- Кістковий вік (для пацієнтів до 14 років),

- ЯМР (за можливістю) стегнової кістки та шийки стегна,

- ЯМР (за показаннями) латерального виду хребта.

Оцінка стану органів грудної клітини:

- ЕКГ,

- Рентгенографія органів грудної клітини (за показаннями КТ),

- Доплер-ехокардіографія з визначенням систолічного тиску у правому шлуночку.

Огляд невролога:

- Оцінка стану центральної та периферичної нервової системи.

Якість життя:

- Порушення стану здоров'я, які впливають на фізичну активність, життєві можливості, взаємовідносини.

Поточний моніторинг протягом ферментнозамісної терапії

• Загальноклінічні дослідження

- Гемоглобін - кожні 3 місяці та під час зміни дози;

- Тромбоцити - кожні 3 місяці (за показаннями щомісяця) та під час зміни дози;

- Гранулоцити - кожні 6 місяців.

Лабораторний контроль якості ферментнозамісної терапії

- Визначення активності хітотриозидази - кожні 3 місяці (найменше 1 раз на 12 місяців) та під час зміни дози.

Біохімічні дослідження

- Кисла фосфатаза - кожні 3 місяці (найменше 1 раз на 12 місяців).

• Вісцеральні вимірювання:

- Розміри селезінки за даними УЗД - кожні 6 місяців та під час зміни дози (за можливістю волюметрична ЯМР або КТ 1 раз на 12 місяців);

- Розміри печінки за даними УЗД - кожні 6 місяців та під час зміни дози (за можливістю волюметрична ЯМР або КТ 1 раз на 12 місяців).

• Оцінка стану кісткової системи:

- Консультація лікаря-ортопеда дитячого кожні 6 місяців;

- Рентгенографія передньо-заднього виду стегнової кістки та шийки стегна - кожні 12 - 24 місяців;

- Рентгенографія хребта у латеральній позиції - за показаннями кожні 12 - 24 місяців;

- ЯМР стегнової кістки та шийки стегна - за показанням кожні 12 - 24 місяців;

- МРТ головного та спинного мозку (за показаннями).

• Неврологічний стан:

- Консультація лікаря-невролога дитячого, оцінка стану центральної та периферичної нервової системи - кожні 6 місяців (за показаннями - 1 раз на 3 місяці);

- Консультації лікарів-спеціалістів за показаннями кожні 6 місяців;

- Огляд лікаря-офтальмолога дитячого 1 раз на рік.

• Якість життя:

- Оцінка та аналіз динаміки якості життя пацієнта кожні 6 місяців та під час зміни дози.

V. Очікувані критерії ефективності ферментнозамісної терапії:

• Терапія церезимом безпечна, ефективна, сприяє покращенню стану здоров'я пацієнтів.

• Зменшення розмірів печінки на 30 % протягом 24 місяців, подальше покращення може визначатися протягом 60 місяців при довготерміновому лікуванні.

• Зменшення розмірів селезінки на 50 % протягом 24 місяців, подальше покращення може визначатися протягом 60 місяців при довготерміновому лікуванні.

• Нормалізація стану значно збільшених попередньо печінки та селезінки з більш тяжким ураженням менше виражена внаслідок фіброзу органів.

• Підвищення гемоглобіну складає в середньому на 0,024 г/л після 24 місяців.

• Підвищення кількості тромбоцитів складає в середньому на 20,0 - 25,0 г/л після 6 - 12 місяців з подальшим покращенням протягом 60 місяців при довготерміновому лікуванні.

• Звільнення кісткового мозку від клітин Гоше, зменшення кількості адипоцитів.

• Зниження інфільтрації кісткового мозку за даними ЯМР-досліджень протягом 2 років, можлива нормалізація за 3,5 роки.

• Зникнення кісткових болів у половини пацієнтів протягом 1 - 2-х років ферментнозамісної терапії.

• Відсутність нових кісткових кризів після 2 років ферментнозамісної терапії.

• Значне покращення об'єктивних оцінок здоров'я та якості життя після початку ферментнозамісної терапії.

 

Директор Департаменту організації та

розвитку медичної допомоги населенню                                                         Р. О. Моісеєнко