ЗАТВЕРДЖЕНО наказом Міністерства охорони здоров’я України ____________№___________

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ПРОТОКОЛ

ЛІКУВАННЯ ХРОНІЧНОГО ВІРУСНОГО ГЕПАТИТУ В

У ДІТЕЙ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Склад робочої групи з розробки протоколів лікування дітей по спеціальності “Дитяча гастроентерологія”:

1. Денисова М.Ф.                    - д.м.н., проф., зав.відділенням хронічних хвороб печінки  

                                                   і органів травлення Державної установи «Інституту ПАГ

                                                   АМН України».

2. Ципкун А.Г.                         - д.м.н., професор, зав.лабораторії патологічної фізіології

                                                  та експериментальної терапії Державної установи

                                                   «Інституту ПАГ АМН України».

3. Лапшин В.Ф.                        – д.м.н., зав.відділенням реабілітації дітей та вагітних

                                                   жінок Державної установи «Інституту ПАГ АМН

                                                   України».

4. Бережний В.В.                     – д.м.н., професор, зав. кафедрою педіатрії №2 КМАПО,

                                                  головний педіатр МОЗ України

5. Белоусов Ю.В.                       – д.м.н., професор, зав.кафедрою дитячої

                                                    гастроентерології Харківської медичної академії

                                                    післядипломної освіти.

6. Бабій І.Л.                              – д.м.н., професор, зав.кафедрою пропедевтики дитячих

                                                   хвороб Одеського державного медичного університету.

7. Чернега Н.В.                         – к.м.н., ведучій науковий співробітник відділення

                                                   хронічних хвороб печінки і органів травлення

                                                   Державної установи «Інституту ПАГ АМН України».

8. Березенко В.С.                     – к.м.н., науковий співробітник відділення

                                                   хронічних хвороб печінки і органів травлення

                                                   Державної установи «Інституту ПАГ АМН України».

ПРОТОКОЛ ЛІКУВАННЯ ХРОНІЧНОГО ВІРУСНОГО ГЕПАТИТУ В

У ДІТЕЙ

 

 Шифр В.18  -  хронічний вірусний гепатит В (ХВГ–В).

1.Визначення

Хронічний вірусний гепатит В    –   це  запальне захворювання печінки, яке викликане    вірусом

 гепатиту  В,  триває  6  місяців  або більше, характеризується прогресуючим перебігом, розвитком фіброзу та здатністю сформувати цироз, або може бути асоційованим з цирозом.

 

II. Критерії діагностики

 

1. Анамнестичні критерії: наявність в анамнезі факторів розвитку хронічного вірусного гепатиту В: інфузійна терапія, гемотрансфузії, хірургічні втручання, стоматологічні маніпуляціії, гемодіаліз, татуювання, наркоманія, контакти з хворими гепатитом В або вірусоносієм.

2. Клінічні критерії:  астеновегетативний, диспептичний синдроми, прояви яких залежать від фази інфекційного процесу, тривалості захворювання, ступеня активності патологічного процесу; больовий абдомінальний синдром, як правило, при супутній патології органів травлення (хронічні захворювання гастродуоденальної зони, хронічний холецистит) (таблиця 1).

 

Фаза реплікації вірусу гепатита В.

Таблиця 1. - Вираженість клінічних проявів ХГВ в залежності від ступеня активності запального  процесу.

  (Про активність процесу можна судити за активністю трансаміназ (АлАТ, АсАТ): 1,5-2 норми - мінімальна, 3-5 норми - слабко виражена, 5-9 норм - помірна, більше 9 норм -  висока).

Клінічні синдроми та об’єктивні ознаки	Ступінь активності патологічного процесу
	Мінімальна, низька	помірна	висока
1.   Астеновегетативний: - Слабкість - Втомлюваність - Роздратованість - Головний біль 2.   Диспептичний: - Зниження апетиту або відсутність - Нудота - Гіркота в роті - Непереносимість жирних страв - Метеоризм 3.  Абдомінальний: Болі: - Постійні або періодичні, які виникають:       після прийому їжі,       або після фізичного навантаження - Ниючі - Інтенсивні 4.  Геморагічний: - Носова кровотеча - Кровотеча із ясен - Шкіряні крововиливи Об’єктивні ознаки: -    Гепатомегалія - Спленомегалія - Пальмарна еритема - Телеангіектазії - Жовтяниця	- + + + або (-)   - - - (±) + або (-)     + або (-)   + або (-) + або (-)   - - + або (-) -   + - + або (-) + або (-) + або (-)	+ ++ + +   (±) + або (-) + + +     + +   +   (±) (±) + -   + + або (-) + - + або (-)	+++ +++ ++ +   (±) + + + +++     +   + - ++   (+)-(++)-(+++) (+)-(++)-(+++) +   + + + + (+)-(++)
Примітка: +  –  прояви незначні;                   + +   -  виражені                   + + +  – значно виражені;                   + або (–)  – прояви можуть бути постійними або періодично зникати.

 

3.   Лабораторні дослідження:

        Серологічні - маркери реплікації в сироватці крові: HBV ДНК, HВeAg, HBsAg, antiHBc IgM,.

Тривалість реплікації вірусу коливається від декількох місяців до декількох років.

        Параклінічні:

- підвищення ШОЕ при високій активності запального процесу;

- диспротеінемія при помірній та високій активності ХГ;

- підвищення показників АлАТ, АсАТ, ГГТП, ЛФ, загального білірубіну та його фракцій, загального холестерину при синдромі холестазу, тимолової проби;

- Зниження рівня Т-лімфоцитів, дисбаланс субпопуляцій Т-лімфоцитів, підвищення рівня в крові імуноглобулінів, циркулюючих імунних комплексів переважно – при високій та помірній активності процесу..

 

4. Інструментальні дослідження і критерії діагностики:

 

- ультрасонографія – ущільнення паренхіми печінки, внутрішньопечінкових жовчних ходів та стінок судин печінки;

- доплерометрія – збільшення показників максимальної та середньої швидкості кровотоку, об’ємного кровотоку у хворих з високою та помірною активністю процесу;

- радіоізотопні дослідження (білісцінтіграфія) - зменшення індексу печінкового захвату, відсотка накопиченого РФП, зниження показника ретенції РФП в крові;

- кон’юнктивальна біомікроскопія – наявність судинних, внутрішньосудинних, позасудинних порушень, які відповідають ступеню ураження печінки. Найбільш важкі порушення мікроциркуляції мають місце у дітей з високою активністю патологічного процесу – значні внутрішньосудинні, судинні та позасудинні порушення (крововиливи, периваскулярний набряк).

- пункційна  біопсія  печінки - помірна  гідропічна  дистрофія  гепатоцитів,  лімфоцитарна інфільтрація портальних трактів. Наявність матовоскловидних гепатоцитів з “пісчаними ядрами”, тілець Каунсильмена; ГІС від 4 до 10 балів, індекс фіброзу – 0-2.

Активність запального процесу визначається індексом гістологічної активності (ІГА) по R.G. Knodell, ступінь фіброзу – даними напівкількісної системи обліку фіброзу печінки по V. S. Desmet (таблиці 1, 2)

 

        Таблиця 1. Компоненти індексу гістологічної активності (по R.G. Knodell та співавт.)

 

№ компоненту

Компонент ІГА	Бал
1	Перипортальні некрози гепатоцитів, включаючи мостовидні	0-10
2	Внутрішньодолькові фокальні некрози та дистрофія гепатоцитів	0-4
3	Запальний інфільтрат в портальних трактах.	0-4
4	Фіброз	0-4

– ІГА:

·   мінімальний 1-3 бали

·   низький – 4-8 балів

·   помірний – 9-12 балів

·   високий – 13-18 балів

 

Таблиця 2. Напівкількісна система обліку ступеня фіброзу печінки (по V.S. Desmet і співавт.)

 

Бал

Ступінь фіброзу	Характер фіброзу
0	Фіброз відсутній	–
1	Слабкий	Портальний та перипортальний фіброз
2	Помірний	Порто-портальні септи ((≥  1)
3	Важкий	Порто-центральні септи (≥ 1)
4	Цироз	Цироз

 

 

 Ф а з а    і н т е г р а ц і ї     в і р у с а     г е п а т и т а    В.

 

Відсутність скарг або підвищена втомлюваність, періодичний головний біль; прояви диспептичного та абдомінального больового синдромів (ниючий біль в епігастрії, відчуття важкості в правому підребер’ї) реєструються у хворих з супутніми захворюваннями шлунково-кишкового тракту в період загострення ХГ. Нормальні розміри печінки, або незначна гепатомегалія, малі печінкові знаки не виражені. Нормальні показники біохімічних проб, або незначне підвищення АХТ до 2 норм при нещодавній сероконверсії.

 Серологічні критерії –  наявність НВsAg, antiHBcIgG, antiHBe.       

 Доплерометрія – підвищення об’ємного кровотоку при помірній активності запального процесу.

 Кон’юнктивальна біомікроскопія – мікроциркуляторні порушення відповідають активності запального процесу в печінці. Помірноактивні форми характеризуються внутрішньосудинними (агрегація еритроцитів, намистоподібний кровоплин в мікросудинах) та судинними порушеннями (зменшення артеріоло-венулярного коефіцієнту 1:5). Мінімальноактивні форми проявляються внутрішньосудинними (агрегація еритроцитів тільки в венулах), та судинними (зменшення артеріоло-венулярного коефіцієнту до 1:3 – 1:4, наявність сітчатої структури) порушеннями.

 

П е р і о д    р е м і с і ї    х р о н і ч н о г о    г е п а  т и т а    В.

 

1.   Відсутні скарги. Ознаки хвороби виявляються лише результатами гістологічних досліджень біоптатів печінки – зменшення в 2 рази індекса гістологічної активності і відсутність подальшого фіброзування;

2.   Відсутність маркерів реплікації (HВeAg, ДНК HBV, anti HB cor IgM) протягом 6 місяців;

3.   Рівень АлАт і АсАт відповідає нормі.

 

III. Основні принципи лікування.

Мета лікування

1.   Повна ерадікація НBV, або сероконверсія НВе Ag в анти НВе.

2.   Ліквідація  активного запального процесу в печінці.

3.   Попередження прогресування та розвитку ускладнень.

 

Режимні заходи для хворих на хронічний вірусний гепатит В (Д):

- охоронний режим;

- дієта № 5 та з урахуванням супутньої патології шлунково-кишкового тракту при її наявності;

- обмеження прийому медикаментів;

- усунення факторів, які можуть провокувати загострення хронічних гепатитів (інсоляція, часті респіраторні захворювання, контакт з токсичними речовинами);

- медикаментозна терапія відповідно періоду, стадії захворювання, активності патологічного процесу.

      Х р о н і ч н и й     г е п а т и т    В,    ф а з а     р е п л і к а ц і ї (В):

1.   α-Інтерферони  (Інтрон А, лаферон та ін.) – 5-6 ММО/м² 3 рази на тиждень при HBe Ag (+) ХГР 6-12 місяців або ламівудин (дітям від 3 міс до 12 років – 3 мг/кг маси тіла 2 рази на добу, але не більше 100 мг/добу).

Критерії відбору для проведення противірусної терапії:

- фаза реплікації

- наявність підвищеного рівня АЛТ> 2N

- відсутність протипоказань

при N рівні трансаміназ  лікування призначають з урахуванням результатів пункційної біопсії печінки (гістологічна активність, наявність фіброзу). Контрольне серологічне дослідження крові  3 міс від початку ІФН-терапії, при відсутності ДНК HBV, або зменшенні ДНК на 2 log лікування продовжують, при відсутності динаміки – припиняють, або доповнюють ламівудином.

- призначення ламівудину більш ефективно у хворих з HBe Ag (-) генотипом, та при неефективності ІФН-терапії. Монотерапія ламівудином може бути продовжена до 18-24 міс.

- ефективність комбінованої терапії (ІФН + ламівудин) на сьогодні порівняно з монотерапією не доведена.

2.   Сорбенти (ентеросгель) у вікових дозах, тривалість курсу визначається режимом призначення кожного препарату, щоквартально (Д).

3.   Антиоксиданти - аєвіт, унітіол 5 % розчин із розрахунку 5 мг/кг маси тіла  10 – 14 днів двічі на рік (Д).

4.   Препарати, що нормалізують мікрогемо- та лімфоциркуляцію (теонікол, троксевазин, цитраргінін – протягом 1-1,5 місяця, двічі на рік (Д).

5.   Дуфалак (лактулоза) (Д).

6.   Гепатопротектори та препарати, що покращують жовчовиділення. (Д).

 

  Х р о н і ч н и й     в і р у с н и й     г е п а т и т    В    в     ф а з і     р е п л і к а ц і ї      з   

х о л е с т а т и ч н и м     т а     а в т о і м у н н и м     к о м п о н е н т о м (Д):

1.   Глюкокортикоїди (1-1,5 мг/кг на добу)  в поєднанні з урсофальком (10 мг/кг маси тіла на добу) до нормалізації показників імунозапального процесу з наступним призначенням  ІФН-α  протягом 6 міс.

2.   Екстракорпоральні методи лікування.

3.   Сорбенти (ентеросгель, отоніл та ін. курсом 7 днів); плазмоферез при фульмінантному перебігу 1 раз на міс 1 квартал.

4.   Пребіотики, пробіотики (за показаннями 3 тиж – 3-4 рази на рік).

5.   Антиоксиданти (вітамін Е, унітіол та ін.).

6.   Препарати, що нормалізують мікрогемо- та лімфоциркуляцію.(дози вказано вище).

7.   Гепатопротектори у вікових дозах загальноприйнятим терміном вживання.   

 

ІІ.  Х р о н і ч н и й    г е п а т и т    В    в    ф а з і    і н т е г р а ц і ї    в і р у с у   п р и    п і д -  в и щ е н н і       п о к а з н и к і в     т р а н с а м і н а з (Д):

1.   Гепатопротектори (гепабене, гепатофальк-планта,  хофітол, галстена в вікових дозах  протягом 4-х тижнів) .

2.   Ентеросорбенти.

3.   Препарати, що нормалізують мікрогемоциркуляцію (теонікол, троксевазин, цитраргінін).

4.   Вітаміни групи В, А, Е, С (аєвіт, полівітаміни в вікових дозах) 1 міс

5.   Санаторно-курортне лікування  в період ремісії: санаторії г/е профілю бажано за місцем проживання.

.

Диспансерний нагляд

 З диспансерного  нагляду діти не знімаються. 

В період ремісії:

 -    огляд педіатра-гастроентеролога не рідше одного разу на 6 міс.

- загальноклінічні аналізи та біохімічне дослідження крові 1 раз в 6 міс;

- серологічне  дослідження крові – визначення маркерів HBV 1раз на 6 міс;

- УЗД печінки та органів черевної порожнини 1раз на 6 міс.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

                                                      Перелік посилань:

 

1. Міжнародна статистична классифікація хвороб та споріднених проблем охорони здоров’я, 10-й перегляд. – Всесвітня організація охорони здоров’я., 1998. – 685с.

2.   Чистова Л.В. Новая классификация хронических гепатитов (Лос-Анджелес, 1994) и основные принципы их патогенетической терапии //Российский весник перинатологии и педиатрии. – 1997. - №3. – С.55-61.

3.   Подымова С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей. – М.: Медицина, 1998. – 704с.

4.   Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита. – М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. 432с.

5.   Учайкин Ф.В., Ковалев О.Б., Чередниченко Т.В. Комбинированная терапия хронических гепатитов В и С у детей // Педиатрия. – Спецвыпуск. – 2001. – С.58-62.

6.   Учайкин Ф.В., Чередниченко Т.В., Ковалев О.Б. Лечение острых и хронических вирусных гепатитов у детей по программе протокола // Педиатрия. – Спецвыпуск. – 2001. – С.54-57.

7.   Губергриц Н.Б. Хронические гепатиты и циррозы печени. Современная классификация, диагностика и лечение // Учебное пособие для интернов и врачей, ООО «Лебедь», Донецк. – 2002. – 166с.

8.   Schalm SW, Heathcote J, Cianciara J, Farrell G. et al. Lamivudine and alfa interferon combination treatment of patients with chronic hepatitis B infection: a randomized trial. Gut 2000; 46:P.562-8.

9.   Pol S., Michel M., Brechot C. Immunotherapy of hepatitis B virus (HBV) chronic infection. European expearence // Proceedings of International Symposium on viral hepatitis beyong the millennium. – 1999. – 9-10 Desember. Leuven, Belgium. – P.99-104.

10.  Gordon SC. Antiviral therapy for .chronic hepatitis B and C. Postgrad. Med; 2000; 97: 198.

11.  Gow P., Mutimer D. Treatment of chronic hepatitis. BMJ 2001. - 323. - P. 1164-1167.

12.  Sherman M. The magagement of chronic viral hepatitis: a Canadian concensus conference 2004 // Can. J. Gastroenterol. – 2004. – N18(12). – P. 715-28.

13.  Kobak G. Interferon treatment for chronic hepatitis B: enchensed response in children 5 years old or younger // J.Pediatr. - 2004. - N145(3). - P.340-5.

14.  Veenstra D., Sullivan SD., Lewis G., Green J., Patel K. Cost-effectiveness of peginterferon alfa-2a (40KD) compared to lamivudine for the treatment of HBeAg-negative chronic hepatitis B  in the UK. Presented at the ISPOR meeting, May 15-18 2005. Washington DC.

15.  Jonas MM., Kelly DA, Mizerski J, Badia IB, Areias JA, Schwarz KB, et al. Clinical trial of lamivudine in children with chronic hepatitis B. N. Engl. J. Med., 2002; 346. - P.1706-1713.

16.  Flink HJ, van Zonneveld M, Hasen BE, de Man RA, Schalm SW, Janssen HL. Treatment with Peg-interferon alfa-2a for HBeAg-positive chronic hepatitis B: HbsAg Loss is Assotiated with HBV Genotipe, Am.J.Gastroenterol, 2006; 101 (2). - P.297-303.

17.  Lau GK, Piratvisuth T., Luo KX, et al. Peg-interferon alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N.Engl. J. Med, 2005; 352 (26). - P.2685-95.