 Хіміорезистентний туберкульоз; Стандарт надання медичної допомоги. |
 |
ЗАТВЕРДЖЕНО Наказ Міністерства охорони здоров’я України від 22.10.2008 №600
СТАНДАРТ НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ ХВОРИМ НА ХІМІОРЕЗИСТЕНТНИЙ ТУБЕРКУЛЬОЗ
РОЗРОБНИКИ: ДУ “Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України” (Адреса: 03680, м. Київ, вул. М. Амосова, 10, тел. 044 275 04 02.): Фещенко Ю.І. — директор ДУ “Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України”, академік АМН України, професор, головний позаштатний спеціалісту МОЗ України зі спеціальності «пульмонологія” та “фтизіатрія» (адреса Інституту: 03680, м. Київ, вул. М. Амосова, 10, тел. 044 275 04 02). Черенько С.О. — завідувачка відділенням фтизіатрії ДУ “Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України”, доктор мед. наук Петренко В.М. — завідувач відділу фтизіатрії ДУ “Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України”, доктор мед. наук, професор Кучугура-Кучеренко Л.В. — головний лікар ДУ “Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України”, кандидат мед. наук Бялик Й.Б. – головний науковий співробітник відділення фтизіатрії ДУ “Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України”, доктор мед. наук, професор Циганкова Л.М. — старший науковий співробітник відділення фтизіатрії ДУ “Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України”, кандидат мед. наук Калабуха І.А. – провідний науковий співробітник відділення торакальної хірургії ДУ “Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України”, доктор мед. наук Сенько Ю.О. — молодший науковий співробітник відділення фтизіатрії ДУ “Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України” Давиденко В.В. — лікар-ординатор відділення фтизіатрії ДУ “Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України” Комітет з питань протидії ВІЛ-інфекції/СНІДу та іншим соціально небезпечним хворобам: Петренко В.І. – Голова Комітету з питань протидії ВІЛ-інфекції/СНІДу та іншим соціально небезпечним хворобам, доктор мед. наук, професор Павленко О.М. – заступник начальника управління-начальник відділу медичних і соціальних проблем Комітету з питань протидії ВІЛ-інфекції/СНІДу та іншим соціально небезпечним хворобам Всеукраїнський центр контролю за туберкульозом МОЗ України: Тарасенко О.Р. — в. о. директора Всеукраїнського центру контролю за туберкульозом МОЗ України, кандидат мед. наук Медичний інститут Української асоціації народної медицини: Мельник В.П. – завідувач кафедри інфекційних захворювань, фтизіатрії і пульмонології медичного інституту Української асоціації народної медицин, доктор мед. наук, професор РЕЦЕНЗЕНТИ: Крушинська З. Г. – заступник директора Департаменту організації медичної допомоги – начальник відділу первинної та вторинної медичної допомоги Міністерства охорони здоров’я України Мясніков В. Г. – завідувач кафедри фтизіатрії Національної медичної академії післядипломної освіти імені П. Л. Шупика МОЗ України, доктор мед. наук, професор Шевченко М. В. – в. о. директора Українського інституту стратегічних досліджень МОЗ України Процюк Р. Г. – професор кафедри фтизіатрії Національного медичного університету іиені О. О. Богомольця, доктор мед. наук, професор Код МКХ-10: А15 – А16 - легеневий туберкульоз; А17-А18 – позалегеневий туберкульоз Дата наступного оновлення Стандарту: 14.08.10 р. Галузь застосуваннЯ СТАНДАРТуГалузь застосування даного Стандарту – протитуберкульозні установи та заклади охорони здоров’я загального профілю. НОРМАТИВНІ ПОСИЛАННЯВ даному стандарті використані посилання на такі документи: 1. Наказ МОЗ України від 09.06.06 № 385 ”Про затвердження інструкцій щодо надання допомоги хворим на туберкульоз”. 2. Наказ МОЗ України від 09.06.06 № 384 ”Протокол надання медичної допомоги хворим на туберкульоз”. 3. WHO. Guidelines for the programmatic managememt of drug resistant tuberculosis // WHO/HTM/TB. – 2006. – 361 p. 4. WHO. Interm recommendation for the surveillance of dgug resistance in tuberculosis // WHO/TB. – 2007. – 19 p. 5. Наказ МОЗ України від 28.05.08 №276 “Про затвердження клінічного протоколу надання медичної допомоги хворим на поєднані захворювання туберкульоз та ВІЛ-інфекцію”. Позначення та скорочення АЛТ – аланінамінотрансфераза АРВТ – антиретровірусна терапія ВООЗ – Всесвітня організація охорони здоров’я ВІЛ – вірус імунодефіциту людини ГЕБ – гематоенцефалічний бар’єр ДОТ – безпосередній нагляд медичних працівників за прийомом протитуберкульозних препаратів МБТ – мікобактерія туберкульозу МР ТБ – мультирезистентний туберкульоз кат. – категорія КСБ – кислотостійкі бактерії Л-Й – середовище Левенштейна-Йєнсена РМР ТБ – ризик мультирезистентного туберкульозу СМР – спинно-мозкова рідина ТБ – туберкульоз ТМЧ – тест медикаментозної чутливостіТТГ – тіреотропний гормон ХР ТБ – хіміорезистентний туберкульоз ХТ – хіміотерапія ЦЛКК – центральна лікарська консультативна комісія Н – Ізоніазид R – Рифампіцин Е – Етамбутол Z – Піразинамід S – Стрептоміцин Km – Канаміцин Аm – Амікацин Cm – Капреоміцин Сfx – Ципрофлоксацин Ofx – Офлоксацин Lfx – Левофлоксацин Mfx – Моксифлоксацин Gfx – Гатіфлоксацин Et – Етіонамід Pt – Протіонамід Cs – Циклосерин Trz – Терізідон PAS (або ПАСК) – Парааміносаліцилова кислота Th – Тіоацетазон Cfz – Клофазимін Amx/Clv – Амоксоцилін/клавуланова кислота Clr – Кларитроміцин Lzd – Лінезолід Q – препарати групи фторхінолонів Загальні положення
Стандарт надання медичної допомоги хворим на хіміорезистентний туберкульоз розроблений з метою забезпечення громадян України медичною допомогою при захворюванні на цю недугу. Стандарт розроблений для вирішення наступних задач: – встановлення єдиних вимог до профілактичних, діагностичних, лікувальних заходів медичного забезпення хворих на хіміорезистентний туберкульоз; – уніфікація і оптимізація медичної допомоги хворим на хіміорезистентний туберкульоз; – визначення оптимальних обсягів, доступності і якості медичної допомоги, яка надається хворому на хіміорезистентний туберкульоз в протитуберкульозних закладах та інших закладах охорони здоров’я в межах державних гарантій забезпечення громадян медичною допомогою. Вимоги даного Стандарту можуть бути застосованими для дорослих і дітей, хворих на хіміорезистентний туберкульоз. В даному Стандарті використовується шкала переконливості доказів даних: А) докази переконливі: є вагомі докази положенню, що пропонується; В) відносна переконливість доказів: є достатня кількість доказів для підтвердження даного положення; С) достатніх доказів немає: існуючих доказів недостатньо для надання рекомендацій, але рекомендації можуть надаватись з урахуванням певних обставин; Д) не існує достатньо доказів для того, щоб рекомендувати застосування даного методу або лікарського засобу. Докази поділяються на декілька рівнів: А) докази, які отримані в проспективних рандомізованих дослідженнях; В) докази, які отримані в великих проспективних, але не рандомізованих дослідженнях; С) докази, які отримані в ретроспективних не рандомізованих дослідженнях на значній кількості хворих; Д) докази, які отримані на окремих хворих.
Ведення галузевого стандарту “Стандарт надання медичної допомоги хворим на хіміорезистентний туберкульоз ” Ведення галузевого стандарту “Стандарт надання медичної допомоги хворим на хіміорезистентний туберкульоз здійснюється МОЗ України та ДУ “Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України”. Система ведення стандарту передбачає взаємодію ДУ “Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України” (за згодою) з усіма зацікавленими організаціями.
1. Загальні питання
1.1 Визначення поняття та дефініції Хіміорезистентний туберкульоз (ХРТБ) – це форма туберкульозу, при якій пацієнт виділяє мікобактерії туберкульозу, резистентні до одного або більшої кількості протитуберкульозних препаратів, що підтверджено лабораторним методом в тесті медикаментозної чутливості (ТМЧ). Розрізняють такі види медикаментозної резистентності мікобактерій туберкульозу (МБТ):
Монорезистентність – це резистентність МБТ до одного протитуберкульозного препарату І ряду.
Мультирезистентність – це резистентність МБТ як мінімум до ізоніазиду та рифампіцину.
Полірезистентність – це резистентність МБТ більше ніж до одного протитуберкульозного препарату І ряду, за виключенням одночасно до ізоніазиду та рифампіцину.
Розширена медикаментозна резистентність – резистентність МБТ одночасно до ізоніазиду, рифампіцину та до 2-х груп протитуберкульозних препаратів ІІ ряду – аміноглікозидів та фторхінолонів.
Первинна резистентність — це резистентність МБТ, яка виявлена у вперше діагностованих хворих, які ніколи не лікувались антимікобактеріальними препаратами.
Початкова резистентність — це резистентність, яка виявлена у вперше діагностованих хворих, які лікувались антимікобактеріальними препаратами не більше 4 тижнів.
Вторинна або набута резистентність — це резистентність, яка виявлена у хворих, які лікувались антимікобактеріальними препаратами більше 4 тижнів.
При застосуванні стандартних режимів хіміотерапії для 1 та 2 клінічної категорії монорезистентність МБТ мало впливає на результати лікування. Суттєве клінічне значення має мультирезистентність та розширена резистентність МБТ, тому виділяють особливу форму туберкульозу – мультирезистентний туберкульоз. Полірезистентність МБТ також знижує результати лікування, але значно в меншій мірі, ніж мультирезистентність.
Мультирезистентний туберкульоз (МР ТБ) – це форма туберкульозу, коли пацієнт виділяє мікобактерії туберкульозу, резистентні як мінімум до ізоніазиду та рифампіцину, а часто і до більшої кількості протитуберкульозних препаратів І та ІІ ряду, що підтверджено лабораторним методом в тесті медикаментозної чутливості. При лабораторному підтвердженні МР ТБ пацієнтів реєструють у 4 категорії диспансерного спостереження.
Туберкульоз легень. Туберкульозний процес локалізований в легеневій паренхімі. Туберкульоз внутрішньогрудних лімфатичних вузлів або ексудативний плеврит без рентгенологічних відхилень в легенях реєструється як випадок позалегеневого туберкульозу. Якщо у пацієнта визначають легеневий та позалегеневий туберкульоз, випадок захворювання реєструють як туберкульоз легень. Позалегеневий туберкульоз. Туберкульоз інших органів, окрім легень, включаючи плевру, внутрішньогрудні, черевні та периферичні лімфатичні вузли, органи сечостатевої системи, шкіру, суглоби, кістки, мозкові оболонки, органи черевної порожнини. Якщо до туберкульозного процесу залучено декілька органів, діагноз позалегеневого туберкульозу виставляють за органом або системою, де туберкульозний процес більш розповсюджений.
Конверсія мокротиння у хворих 4 категорії – це 2 послідовно отриманих негативних мазка мокротиння та культурального дослідження з інтервалом в 30 днів. Для діагностики та моніторингу лікування хворих на МР ТБ використовують 2 методи: мікроскопію мазка мокротиння та культуральне дослідження мокротиння.
Випадок туберкульозу з позитивними результатами бактеріологічного дослідження на початку лікування за 4 категорією: як мінімум одне позитивне культуральне дослідження або одне позитивне мікроскопічне дослідження, яке було виконано із зразків, отриманих протягом 30 днів до або через 1-7 днів після початку лікування за 4 категорією.
1.2 Визначення випадку туберкульозу, який реєструється за 4 категорією До 4 категорії зараховують: · хворих з лабораторно підтвердженим діагнозом мультирезистентного туберкульозу (МР ТБ); · хворих з ризиком МР ТБ (РМР ТБ): O хворих на хронічний туберкульоз (невдача повторного курсу хіміотерапії (ХТ) за 2 клінічною категорією, або хворих, які хворіють на туберкульоз та постійно або періодично лікуються понад 2 років); O невдача першого курсу ХТ; O випадок туберкульозу з близького контакту з хворим на МР ТБ; O невдача лікування у разі проведення нестандартизованої ХТ або нерегулярної ХТ.
При реєстрації хворих у 4 категорії визначають реєстраційну групу згідно з анамнезом попереднього лікування (новий випадок, рецидив) або за результатами когортного аналізу попереднього лікування (невдача, перерва, переведений). З цією метою використовують 7 реєстраційних груп. Визначення групи відбувається на підставі попереднього лікування на момент забору зразка мокротиння, який потім використовують для постановки тесту медикаментозної чутливості (ТМЧ), за результатами якого підтверджений діагноз МР ТБ.
Реєстраційні групи згідно з анамнезом попереднього лікування або результатів когортного аналізу попереднього лікування: 1. Новий випадок. Пацієнти, які ніколи не отримували протитуберкульозне лікування або лікувалися менше ніж 1 місяць. Ця група, включає пацієнтів, в яких за результатами ТМЧ із зразка мокротиння, узятого на початку лікування за 1 клінічною категорією визначили мультирезистентність МБТ і ці хворі переведені до 4 категорії. 2. Рецидив. Пацієнти, в яких визначають активацію туберкульозного процесу, які раніше хворіли на туберкульоз, завершили основний курс хіміотерапії та вважалися вилікуваними. У цих хворих діагностовано МР ТБ за результатами ТМЧ від початку лікування за 2 категорією і ці хворі переведені до 4 категорії. 3. Лікування після перерви. Пацієнти, які повернулись до лікування після перерви 2 та більше місяців, а потім в них діагностовано МР ТБ за результатами ТМЧ від початку лікування за 2 категорією і ці хворі переведені до 4 категорії. 4. Лікування після невдачі 1-го курсу хіміотерапії. Пацієнти, які почали лікування в 2 категорії після невдачі 1-го курсу хіміотерапії, в яких за результатами ТМЧ після інтенсивної фази ХТ визначили мультирезистентність МБТ. 5. Лікування після невдачі повторного курсу хіміотерапії. Пацієнти, які розпочали лікування після невдачі повторного курсу хіміотерапії, в яких за результатами ТМЧ визначили мультирезистентність МБТ. 6. Переведений. Пацієнти 4 категорії, які були переведені з іншої категорії для продовження лікування випадку МР ТБ. Їх результати слід направити до місця їх попереднього лікування для внесення їх до когорти, де вони розпочали лікування за 4 клінічною категорією. Цих пацієнтів виключають із квартальних звітів когортного аналізу. 7. Інші. Пацієнти 4 категорії, які не відповідають категоріям наведених вище дефініцій. Ця група включає пацієнтів IV категорії, яких лікували поза ДОТС програмою і результати їх останнього лікування не відомі.
Окрім того, при зарахуванні хворого до 4 категорії необхідно визначити випадок захворювання залежно від попереднього протитуберкульозного лікування протитуберкульозними препаратами І та ІІ ряду. Згідно з попереднім протитуберкульозним лікуванням хворих поділяють на такі групи: · Новий випадок за 4 категорією. Пацієнт, який ніколи не отримував протитуберкульозного лікування, або лікувався менше 1 місяця. (визначення цього випадку здійснюють за результатами ТМЧ із зразка мокротиння, узятого на початку лікування за 1 клінічною категорією). · Пацієнт 4 категорії, який раніше отримував лікування тільки протитуберкульозними препаратами І ряду. Пацієнт 4 клінічної категорії, який лікувався 1 та більше місяців тільки препаратами І ряду. · Пацієнт 4 категорії, який раніше отримував лікування із застосуванням протитуберкульозних препаратів ІІ ряду. Пацієнт 4 клінічної категорії, який лікувався 1 та більше місяців одним або більшою кількістю протитуберкульозних препаратів ІІ ряду з/ або без протитуберкульозних препаратів І ряду.
Якщо ТМЧ виконували на початку лікування в категорії 1, 2 або 3, а потім пацієнт переведений до 4 категорії через мультирезистентність МБТ, результати його лікування в 1, 2 або 3 категоріях реєструють як “Зміна категорії на 4”. Цей результат необхідно внести до районного туберкульозного реєстру – до журналу реєстрації випадків туберкульозу в районі (форма ТБ 03).
1.3 Формулювання діагнозу при зарахуванні хворих до 4 категорії При зарахуванні хворих до 4 категорії формулювати діагноз необхідно у такій послідовності: – причина зарахування до 4 категорії: МР ТБ – мультирезистентний туберкульоз легень/позалегеневий або РМР ТБ – ризик мультирезистентного туберкульозу; – дата (у дужках) зарахування до 4 категорії; – клінічна форма, локалізація ураження; – деструкція; – метод підтвердження діагнозу: МБТ + М+ К + Резист (І) Резист (ІІ) (резистентність МБТ до протитуберкульозних препаратів І та ІІ ряду) ГІСТ 0,ГІСТ + або ГІСТ –; – категорія 4 та у дужках реєстраційний випадок згідно з анамнезом попереднього лікування або результатів когортного аналізу попереднього лікування та визначення випадку відповідно до попереднього протитуберкульозного лікування препаратами І або ІІ ряду (Кат 4 (лікування після невдачі 1 курсу ХТ, І ряд)); – когорта (номер когорти та в дужках рік).
Приклад 1. У хворого на ВДТБЛ (01.02.08) інфільтративний верхньої долі лівої легені, Дестр +, МБТ + М+ К +, Резист 0, ГІСТ 0, Кат 1 розпочато лікування 02.02.08. Раніше не лікувався. Після інтенсивної фази лікування у хворого продовжувалось бактеріовиділення. 01.05.2008 отриманий результат ТМЧ із зразка мокротиння, узятого від початку лікування за 1 категорією. Визначена резистентність МБТ до HRS. Хворого рекомендовано перевести до 4 категорії. До результату лікування за 1 категорією необхідно вписати: “Зміна категорії на 4”. Діагноз при реєстрації до 4 категорії: МР ТБ (01.05.2008) інфільтративний верхньої долі лівої легені, Дестр +, МБТ + М + К +, Резист (І) HRS, Резист (ІІ) 0, ГІСТ 0, Кат 4 (ВДТБ), Ког 3 (2008).
Приклад 2. У хворого на ВДТБЛ (01.02.08) інфільтративний верхньої долі лівої легені, Дестр +, МБТ + М+ К +, Резист 0, Кат 1 розпочато лікування 02.02.08. Раніше не лікувався. На початку 5 місяця лікування у хворого продовжувалось бактеріовиділення, яке визначалось методом мікроскопії та посіву. ТМЧ не проводили. Хворий переведений до 2 категорії як лікування після невдачі 1 курсу хіміотерапії. 02.07.08 розпочато лікування за 2 категорією. 05.09.2008 отриманий результат ТМЧ із зразка мокротиння, узятого від початку лікування за 2 категорією. Визначена резистентність МБТ до HRS. Хворого рекомендовано перевести до 4 категорії. У результат лікування за 2 категорією вписати: “Зміна категорії на 4”. Діагноз при реєстрації до 4 категорії: МР ТБ (05.09.2008) інфільтративний верхньої долі лівої легені Дестр +, МБТ + М + К +, Резист (І) HRS Резист (ІІ) 0, ГІСТ 0, Кат 4 (лікування після невдачі 1-го курсу ХТ, І ряд), Ког 3 (2008).
Приклад 3. У хворого на РТБЛ (01.10.2007) інфільтративний верхньої долі лівої легені, Дестр +, МБТ + М+ К +, Резист 0, ГІСТ 0, Кат 2 розпочато лікування 02.10.07. Раніше лікувався протитуберкульозними препаратами І ряду. Лікувався у 2 категорії нерегулярно, постійно переривав лікування на 1-3 тижні та знову його відновлював, захворювання повільно прогресувало. 01.04.08 до стандартного режиму хіміотерапії додали 2 протитуберкульозних препарати ІІ ряду – офлоксацин та ПАСК. ТМЧ не проводили. Через 10 місяців неефективного лікування пацієнта переводять до 4 категорії через високий ризик МР ТБ (02.09.08). У результат лікування за 2 категорією необхідно вписати: “Невдача повторного курсу хіміотерапії”. Діагноз при реєстрації до 4 категорії: РМР ТБ* (02.09.2008) фіброзно-кавернозний верхньої долі лівої легені, Дестр +, МБТ + М + К +, Резист 0, ГІСТ 0, Кат 4 (лікування після невдачі 2-го курсу ХТ, І та ІІ ряд), Ког 3 (2008). * РМР ТБ – ризик мультирезистентного туберкульозу.
Приклад 4. У хворого на ХТБ (2005) фіброзно-кавернозний верхньої долі лівої легені, Дестр +, МБТ + М+ К +, ГІСТ 0, Резист 0 Кат 2 періодично проводили нестандартизоване лікування протитуберкульозними препаратами І та ІІ ряду з 2004 року. Пацієнта спостерігали у групі хворих на хронічний туберкульоз. ТМЧ не проводили. 01.07.08 у пацієнта відзначено значне прогресування захворювання з появою вогнищ дисемінації в обох легенях. Пацієнта зараховують до 4 категорії через високий ризик МР ТБ (02.07.08). Діагноз при реєстрації до 4 категорії: РМР ТБ* (02.07.2008) фіброзно-кавернозний верхньої долі лівої легені, Дестр +, МБТ + М + К +, Резист (І) 0, Резист (ІІ) 0, ГІСТ 0, Кат 4 (інші, І та ІІ ряд), Ког 3 (2008). * РМР ТБ – ризик мультирезистентного туберкульозу.
1.4 Результати лікування хворих 4 категорії Результати лікування хворих 4 категорії заносяться до форми ТБ 01, журналу реєстрації хворих 4 категорії (ТБ 03) та до річного звіту про результати лікування хворих 4 категорії (ТБ 08). · Виліковування. Пацієнт, який завершив лікування за 4 категорією і має, як мінімум 5 послідовних негативних культуральних дослідження, які виконані із зразків, узятих із інтервалом не менше 30 днів протягом останніх 12 місяців лікування. Якщо тільки одне культуральне дослідження буде позитивним протягом цього періоду і при цьому відсутні клінічні ознаки прогресування захворювання, пацієнт може вважатися вилікуваним за умови, якщо від моменту цього культурального дослідження буде, як мінімум, три послідовних негативних результати цих досліджень, взятих з інтервалом не менше 30 днів. · Завершене лікування. Пацієнт, який завершив курс лікування за 4 категорією, проте не відповідає критеріям вилікування через відсутність результатів бактеріологічного дослідження (або виконано менше 5 культуральних досліджень протягом останніх 12 місяців лікування). · Помер. Пацієнт 4 категорії, який помер від будь-якої причини протягом курсу лікування випадку МР ТБ. · Невдача. Невдачу лікування реєструють, якщо у пацієнта визначають 2 або більше позитивних із 5 культуральних досліджень, виконаних протягом останніх 12 місяців лікування або, якщо результат 1 із 3 фінальних культуральних досліджень є позитивним (невдачу лікування реєструють також у випадку припинення лікування через відсутність клінічного ефекту або тяжкі побічні реакції, цей результат може бути виділений окремо для субаналізу). · Перерва. Пацієнт 4 категорії, який перервав лікування на 2 або більше місяці (послідовно) за будь-яких причин. · Переведений. Пацієнт 4 категорії, який був переведений до іншої адміністративної території і результати його лікування невідомі.
1.5 Когортний аналіз Для проведення адекватного когортного аналізу у всіх пацієнтів, які відповідають діагностичним критеріям 4 категорії, необхідно зареєструвати три дати, які внесені до облікової форми ТБ 01: 1. Дата першої реєстрації випадку туберкульозу (отримують з районного журналу реєстрації хворих на туберкульоз ТБ 03). 2. Дата реєстрації у 4 категорії. 3. Дата початку лікування за 4 категорією. Когортний аналіз лікування – це аналіз результатів лікування у пацієнтів, які дійсно почали лікування за 4 категорією. Когортний аналіз реєстрації 4 категорії – це оцінка кількості пацієнтів, які зареєстровані у категорії, та кількості хворих, яким призначено лікування. ДОТС плюс програма проводить когортний аналіз для лікування та реєстрації. Рекомендований час для когортного аналізу лікування віддзеркалює значну тривалість режимів хіміотерапії за 4 категорією. Когортний аналіз слід проводити після 24 місяців і повторювати через 36 місяців після початку лікування останнього пацієнта у когорті. Цей аналіз виконується через 24 місяці, оскільки більшість пацієнтів вже завершать лікування, що дозволить визначити попередні дані за частотою виліковування. Деякі пацієнти можуть продовжувати лікування понад 24 місяці, тому когортний аналіз повторюють через 36 місяців після того, як останній пацієнт у когорті розпочав лікування. 36-місячна оцінка результатів лікування – це фінальний когортний аналіз лікування. У всіх пацієнтів, які зараховані до 4 категорії, слід визначати перший результат лікування для звітно-облікових форм. Враховувати і наступні результати лікування пацієнтів, за якими систематично спостерігають (наприклад, пацієнт, який перервав лікування як новий випадок за 4 категорією і повернувся через 14 місяців, має бути зареєстрований знову у 4 категорії та лікуватися як “пацієнт, раніше лікований із застосуванням протитуберкульозних препаратів ІІ ряду”. Цей пацієнт отримує фінальний результат як “перерва” у когорті, до якої він був спочатку зареєстрований, а потім “вилікуваний” в іншій когорті при повторному лікуванні в IV категорії). Пацієнти, які продовжують лікування на кінець періоду, зазначеному когортним аналізом, мають бути віднесені до таких, що “продовжують лікування”. Для кожної когорти необхідно визначати проміжні результати через 6 місяців лікування для оцінки ефективності схеми лікування.
1.6 Епідеміологія мультирезистентного туберкульозу За останніми епідемічними дослідженнями, які проводили ВООЗ та Міжнародний союз боротьби з туберкульозом та легеневими захворюваннями (IUATLD) протягом 1999-2002 років, середній рівень медикаментозної резистентності МБТ до будь-якого з 4 протитуберкульозних препаратів І ряду становив 10,2 % (з коливаннями від 0,0 до 57,1 %), мультирезистентності МБТ – 1,0 % (з коливаннями 0,0-14,2%) серед пацієнтів з новими випадками туберкульозу, які раніше не лікувались. Високий рівень первинної мультирезситентності, який перевищував 6,5 %, був зареєстрований у Казахстані, Росії (Томська область), Узбекистані, Естонії, Ізраїлі, Китаї (провінція Ляонінг та Хенан), Латвії, Литві, Україні (Донецька область). Загальна кількість випадків мультирезистентного туберкульозу (МР ТБ) у світі у 2004 році становила 424 000, що становило 4,3 % серед нових хворих та хворих, які раніше лікувались, серед них у 27 000 хворих визначали розширену медикаментозну резистентність МБТ. У 2004 році кількість випадків МР ТБ серед хворих, які раніше лікувались, становила 181 408. Три країни світу (Китай, Індія та Росія) мають 62 % світового тягаря МР ТБ. В Україні первинна медикаментозна резистентність збудника туберкульозу до основних протитуберкульозних препаратів у хворих, які раніше не лікувались, у 2004 році становила 20,0%–30,0% у різних регіонах України. Вторинна медикаментозна резистентність у хворих, які раніше лікувались, – 63,0%–72,0%. Рівень первинної мультирезистентнтності МБТ в Україні у 2004 р. коливався від 1,5% до 7,1% (у Донецькій області), вторинної – від 27,9% (у Донецькій області) до 45,0% (в м. Києві).
1.7 Медико-соціальна значимість розробки даного Стандарту Мультирезистентний туберкульоз є суттєвою медичною і соціальною проблемою, яка негативно позначається на демографічній ситуації, трудоресурсному потенціалі та загрожує національній безпеці України. Лікування хворих на хіміорезистентний туберкульоз відрізняється від лікування хворих, які виділяють мікобактерії туберкульозу, чутливі до протитуберкульозних препаратів, за режимами хіміотерапії, препаратами, які до них включені, тривалістю лікування, великою частотою небажаних побічних ефектів. Все це потребує розробки спеціального Стандарту ведення таких хворих.
1.8 Причини розвитку хіміорезистентного туберкульозу Хіміорезистентний туберкульоз – це феномен, пов’язаний з втручанням людини, хоча резистентність Мicobacterium tuberculosis (МБТ) до протитуберкульозних препаратів — природний феномен властивий всім бактеріям, який відбувається спонтанно в процесі їх розмноження. Генетичні мутації, внаслідок яких з’являється медикаментозна резистентність, відбуваються з частотою 10-7– 10-10 на 1 поділення бактеріальної клітини, що призводить до появи в бактеріальній популяції 1 резистентного мікроба на 106-8 чутливих мікроорганізмів. Якщо генетична мутація відбувається за відсутністю антибіотика, до якого вона виникла, то цей штам мікроорганізму не відіграє ніякої ролі в решті мікробної популяції, чутливої до ліків. Але при застосуванні антибіотиків відбувається селекція саме резистентних штамів (тому, що чутливі гинуть під дією протитуберкульозних препаратів), особливо при поширених деструктивних процесах, з дуже великою кількістю мікроорганізмів. При неефективному лікуванні мікроорганізми продовжують розмножуватись з появою нових резистентних мутантів. При мультирезистентності відбувається накопичення мутацій до окремих препаратів при дуже тривалому розмноженні бактерій, які закріплюються в 2-3 генах. До селекції резистентних мутантів призводить неадекватне лікування протягом основного курсу протитуберкульозної хіміотерапії. У табл. 1.8.1 наведені причини неадекватної протитуберкульозної хіміотерапії.
Таблиця 1.8.1 Причини неадекватної протитуберкульозної хіміотерапії
Стандартизоване лікування хворих з новими випадками лікування туберкульозу під безпосереднім контролем медичних працівників протягом основного курсу хіміотерапії запобігає розвитку вторинної медикаментозної резистентності МБТ. Своєчасна діагностика хворих на мультирезистентний туберкульоз легень та адекватне лікування запобігають передачі інфекції та виникненню нових випадків захворювання з первинною медикаментозною резистентністю.
2 Загальні підходи до діагностики хіміорезистентного туберкульозу
Своєчасна діагностика мультирезистентного туберкульозу та адекватне своєчасне лікування попереджають розповсюдження небезпечної інфекції, подальше розширення медикаментозної резистентності МБТ, прогресування туберкульозного процесу, формування деструктивних та казеозних незворотних змін в легенях. Одним із основних методів діагностики мультирезистентного туберкульозу є репрезентативний результат тесту медикаментозної чутливості (ТМЧ) МБТ у хворих з новими і повторними випадками туберкульозу.
2.1 Групи пацієнтів, в яких проводять тест медикаментозної чутливості МБТ Обов’язковий тест медикаментозної чутливості МБТ до протитуберкульозних препаратів на початку лікування проводять в таких категоріях хворих (табл. 2.1.1):
Таблиця 2.1.1 Групи пацієнтів, серед яких проводять тест медикаментозної чутливості МБТ до протитуберкульозних препаратів І ряду
2.1.2 Групи пацієнтів, яким проводять ТМЧ до протитуберкульозних препаратів ІІ ряду ТМЧ до протитуберкульозних препаратів ІІ ряду проводять: - пацієнтом з встановленим діагнозом мультирезистентного туберкульозу, що підтверджено лабораторним методом; - хворим 2 категорії, які продовжують виділяти МБТ після інтенсивної фази хіміотерапії; - у хворим, які лікувались нестандартизованими режимами хіміотерапії, що включали протитуберкульозні препарати ІІ ряду.
2.2 Збирання зразків харкотиння для тесту медикаментозної чутливості МБТ Для постановки ТМЧ необхідні 3 зразки мокротиння для культурального дослідження. Тест ставлять з кращої культури МБТ (за масивністю росту). ТМЧ повторюють, якщо пацієнт з невдачею лікування або перерваним лікуванням після отримання результатів ТМЧ ще лікувався. 2.2.1 Обмеження тесту медикаментозної чутливості МБТ Точність результату ТМЧ, який виконується в лабораторії 3-го рівня під належним контролем якості, варіює для різних протитуберкульозних препаратів: від високої точності до ізоніазиду та рифампіцину до менш високої до стрептоміцину та етамбутолу. Точність результатів тесту до протитуберкульозних препаратів II ряду значно менша, ніж до протитуберкульозних препаратів І ряду, оскільки критичні концентрації цих препаратів у ТМЧ мало відрізняються від мінімальної інгібуючої концентрації цих препаратів у відношенні МБТ. Клініцисту необхідно інтерпретувати результати ТМЧ з урахуванням його обмежень. ТМЧ дає можливість визначити вірогідно ефективні препарати для лікування хворих на мультирезистентний туберкульоз. Препарати, до яких визначають чутливість МБТ, більш ефективні, ніж препарати, до яких визначають резистентність. Коли отримані суперечливі результати ТМЧ та клініко-лабораторних даних, вони повинні інтерпретуватись тільки фтизіатром. Результати тесту повинні співпадати з результатами лікування (невдача лікування з позитивними мазками мокротиння, або клінічною невдачею у дітей). Якщо за результатами ТМЧ від першого культурального дослідження на початку лікування встановлена мультирезистентність, а у пацієнта відбувається позитивна клініко-рентгенологічна динаміка та отримані негативні мазки мокротиння на кінець інтенсивної фази хіміотерапії, пацієнта не переводять до 4 категорії та продовжують лікування за призначеним режимом хіміотерапії. Проводять моніторингові культуральні дослідження мокротиння та повториний ТМЧ у разі наявності росту МБТ. мокрота 2.2.2 Пріоритети у виборі препаратів, до яких ставлять ТМЧ в першу чергу: · рифампіцин та ізоніазид; · етамбутол, стрептоміцин; · піразинамід (якщо доступні системи з рідким середовищем); · канаміцин (або амікацин) та капреоміцин; · фторхінолони (ті, що використовують у схемах лікування)*; · етіонамід/протіонамід, ПАСК, циклосерин** * ТМЧ проводять до офлоксацину або ципрофлоксацину, оскільки між цими препаратами існує повна перехресна резистентність МБТ. Між офлоксацином та моксифлоксацином існує неповна медикаментозна резистентність МБТ (за рахунок більш високої активності). ** ВООЗ не рекомендує проводити ТМЧ до цих препаратів, оскільки точність результатів ТМЧ для цих препаратів найнижча. . 2.2.3 Час, необхідний для отримання результату ТМЧ Час для отримання росту МБТ та їх ідентифікації становить 3-8 тижнів на твердому середовищі та 1-2 тижні на рідкому. ТМЧ для МБТ займає 2-4 тижні на твердому середовищі та 1 тиждень на рідкому.
2.3 Швидкі тести (BACTEC, генетичні: ПЛР, ДНК-чіп) Швидкі ТМЧ проводять пацієнтам з високим ризиком МР ТБ: · близький контакт з хворим на МР ТБ; · неадекватне попереднє лікування; · рецидиви туберкульозу; · перерване лікування.
2.4 Перелік обстежень, які застосовують для діагностики мультирезистентного туберкульозу:
Примітки: * Обов’язкові обстеження для діагностики МР ТБ проводять у протитуберкульозних установах 3 рівня. ** Додаткові обстеження для діагностики МР ТБ проводять у протитуберкульозних установах 3 рівня.
2.5 Визначення випадку мультирезистентного туберкульозу (МР ТБ)
Випадок МР ТБ: пацієнт, у якого діагноз МР ТБ підтверджений бактеріологічно на підставі ТМЧ і визначена стійкість як мінімум до рифампіцину й ізоніазиду. Дані ТМЧ повинні відповідати даним клініко-лабораторного обстеження – у пацієнта визначають позитивні мазки мокротиння, клінічні та рентгенологічні прояви невдалого лікування при застосуванні стандартного режиму ХТ для 1 та 2 категорії. Якщо дані ТМЧ суперечать клінічним та рентгенологічним даним на кінець інтенсивної фази стандартної ХТ за 1 категорією або 2 категорією (відбувається негативація мокротиння та позитивна клініко-рентгенологічна динаміка), то необхідно повторити культуральне дослідження мокротиння і ТМЧ. Лікування необхідно продовжувати тим же режимом ХТ, у тій же категорії. Підтвердження діагнозу МР ТБ та забезпечення хворого протитуберкульозними препаратами ІІ ряду відбувається за рішенням консиліуму (ЦЛКК) обласних, Кримського республіканського, Київського та Севастопольського міських протитуберкульозних диспансерів, в яких функціонують лабораторії з діагностики туберкульозу ІІІ рівня.
2.6 Реєстрація випадку МР ТБ Після підтвердження діагнозу МР ТБ на пацієнта заводять медичну карту лікування за 4 категорією (форма ТБ 01), пацієнта реєструють у журналі реєстрації хворих 4 категорії (форма ТБ 03).
3 Загальні підходи до лікування хворих на МР ТБ
3.1 Основні стратегії лікування хворих на МР ТБ: – стандартизоване лікування з подальшим переходом на індивідуалізоване лікування залежно від результатів ТМЧ; – індивідуалізоване лікування за даними ТМЧ; – емпіричне лікування з подальшим переходом на індивідуалізоване лікування залежно від результатів ТМЧ.
Стандартизоване лікування застосовують: · у хворих на туберкульоз легень з невдачею першого та повторного курсів хіміотерапії, в яких немає даних тесту медикаментозної чутливості МБТ або якому не можна довіряти; · у хворих на позалегеневий туберкульоз з невдачею першого та повторного курсів лікування; · у хворих на туберкульоз легень без бактеріовиділення із контакту з хворими на МР ТБ у разі відсутності відомостей про профіль резистентності МБТ осіб, від яких вірогідно відбулося зараження.
Емпіричне лікування застосовують: · для лікування пацієнтів з близького контакту з хворими на МР ТБ, у яких відомі результати ТМЧ; · у хворих, які лікувались нестандартизованими схемами хіміотерапії із застосуванням протитуберкульозних препаратів І та ІІ ряду.
Індивідуалізоване лікування призначають пацієнтам, яких перевели до 4 категорії на підставі даних ТМЧ, який відповідає клініко-лабораторним даним (невдача лікування).
3.2 Класи протитуберкульозних препаратів Традиційно протитуберкульозні препарати поділяються на препарати І та ІІ ряду. В лікуванні хворих на МР ТБ використовують альтернативну класифікацію, засновану на активності, доведеній ефективності та досвіді застосування протитуберкульозних препаратів, що дозволяє формувати режим ХТ. Різні групи протитуберкульозних препаратів наведені у табл. 3.2.1.
Таблиця 3.2.1 Альтернативний метод групування протитуберкульозних препаратів
Примітка: 1Тіоацетазон повинен використовуватись тільки у ВІЛ-негативних хворих і в останню чергу з переліку препаратів, перерахованих в 4 групі.
Таблиця 3.2.2 Протитуберкульозні препарати I ряду, які використовують для лікування хворих на мультирезистентний туберкульоз* (рівень переконливості доказів — А)
Примітка. * При лікуванні хворих на МР ТБ протитуберкульозні препарати І ряду застосовують в щоденному режимі. Стрептоміцин допускається застосовувати тричі на тиждень.
Таблиця 3.2.3 Протитуберкульозні препарати II ряду, які використовують для лікування хворих на мультирезистентний туберкульоз * (рівень переконливості доказів — А)
Примітка. * При лікуванні хворих на МР ТБ протитуберкульозні препарати ІІ ряду застосовують в щоденному режимі. Ін’єкційні препарати з групи аміноглікозидів допускається застосовувати як щоденно, так і тричі на тиждень.
Таблиця 3.2.4 Інші протитуберкульозні препарати, які використовують як резервні, у хворих на мультирезистентний туберкульоз (рівень переконливості доказів — D)
3.3 Основні принципи лікування хворих на МР ТБ та побудови режиму ХТ: · враховувати анамнез попереднього лікування (тривалість прийому кожного антимікобактеріального препарату І та ІІ ряду); · враховувати поширеність первинної та вторинної медикаментозної резистентності МБТ до окремих протитуберкульозних препаратів І та ІІ ряду в країні/регіоні для кожної групи пацієнтів (невдача першого та повторного курсів ХТ, перерване лікування тощо); · лікування складається з 2 фаз: інтенсивної, протягом якої використовують ін’єкційні препарати (6 міс), та підтримуючої, коли прийом ін’єкційних препаратів припиняють (12-18 міс); · режими ХТ повинні включати не менше 4 протитуберкульозних препаратів, до яких визначають чутливість або до яких очікують ефективність за даними попереднього лікування (які пацієнт не отримував або отримував короткий термін); · препарати призначаються як мінімум 6 разів на тиждень щоденно. Добову дозу піразинаміду, етамбутолу та фторхінолонів призначають на один прийом; · одноразовий прийом добової дози допустимий для інших препаратів ІІ ряду залежно від їх переносимості пацієнтами. Етіонамід (протіонамід), циклосерин та PAS допустимо поділяти на 2 прийоми. · дозування препаратів розраховують на масу тіла. Дозування препаратів основане на розрахунку маси тіла наведене у таблицях 3.2.2, 3.2.3, 3.2.4; · ін’єкційні препарати (аміноглікозиди та капреоміцин) застосовують як мінімум 6 місяців; · мінімальна тривалість лікування 18 місяців після конверсії мокротиння; · кожна доза протитуберкульозних препаратів видається під безпосереднім контролем медичних працівників за його прийомом (ДОТ), з відміткою в формі ТБ 01 кожної отриманої дози; · ТМЧ, отриманий від лабораторії з належною якістю проведення досліджень, слід використовувати як рекомендацію до лікування. ТМЧ не визначає повною мірою ефективність або неефективність деяких протитуберкульозних препаратів І ряду (етамбутолу, стрептоміцину, піразинаміду) та протитуберкульозних препаратів ІІ ряду. Проте, режим ХТ повинен включати не менше 4 протитуберкульозних препаратів, до яких визначають чутливість МБТ за даними ТМЧ або попереднього лікування; · піразинамід може бути використаний протягом усього курсу ХТ, оскільки у пацієнтів має місце хронічне казеозне запалення в легенях з кислим середовищем, в якому препарат активний; · своєчасне визначення мультирезистентності та своєчасне лікування – важливі фактори для успішного лікування.
3.3.1 Вибір протитуберкульозних препаратів для лікування хворих на МР ТБ Протитуберкульозні препарати поділяються на 5 груп. Послідовність цих 5 груп протитуберкульозних препаратів базується на активності у відношенні до МБТ, доведеній ефективності та досвіді застосування. Група 1 – оральні протитуберкульозні препарати І ряду. Група 1 – це активні у відношенні до МБТ та добре переносимі протитуберкульозні препарати. Їх застосовують у випадку чутливості МБТ до них у ТМЧ або за даними попереднього лікування, яке доводить їх клінічну ефективність. Підвищення дози ізоніазиду при визначенні до нього резистентності в низькій концентрації не доцільне. Ізоніазид не слід включати до схеми лікування при визначенні до нього резистентності МБТ. Нові рифампіцини (рифабутин, рифапентин) неефективні при визначенні резистентності до рифампіцину у ТМЧ. Група 2 – ін’єкційні протитуберкульозні препарати. Протитуберкульозні препарати 2 групи слід призначати усім пацієнтам, якщо до них визначають чутливість МБТ в ТМЧ або їх клінічну ефективність. Якщо визначають чутливість до стрептоміцину, слід надавати перевагу цьому препарату з групи аміноглікозидів. Канаміцин або амікацин є наступними препаратами вибору через їх низьку вартість та високу ефективність. Амікацин має 100% перехресну резистентність з канаміцином. Якщо визначають резистентність МБТ до стрептоміцину та канаміцину, слід застосовувати капреоміцин. Група 3 – фторхінолони. Протитуберкульозні препарати цієї групи слід призначати за даними ТМЧ. За активністю у відношенні МБТ in vitro та на тваринних моделях фторхінолони розподіляються таким чином: моксифлоксацин = гатіфлоксацин > левофлоксацин > офлоксацин = ципрофлоксацин. Отже, моксифлоксацин та гатіфлоксацин високо активні у відношенні МБТ, лівофлоксацин – високоактивний, офлоксацин та ципрофлоксацин – менш активні. Група 4 – оральні протитуберкульозні препарати II ряду з бактеріостатичною дією. Протитуберкульозні препарати цієї групи додають до режиму ХТ на підставі даних чутливості МБТ, анамнезу попереднього лікування, ефективності цих препаратів, переносимості та їх вартості. Якщо необхідно додати до режиму ХТ один препарат, то перевагу надають етіонаміду/протіонаміду через високу ефективність та низьку вартість. Якщо вартість препарату не є визначальною, то першим препаратом з цієї групи призначають PAS через відносно непогану переносимість і не часте формування резистентності МБТ до цього препарату. Якщо необхідно додати 2 препарати, то призначають циклосерин до етіонаміду/протіонаміду або PAS. Через сумацію побічних шлунково-кишкових реакцій етіонамід/протіонамід та ПАСК призначають разом тільки у тому випадку, коли до режиму ХТ необхідно додати 3 препарати 4 групи. Етіонамід/протіонамід слід призначати в низькій дозі – 250 мг протягом декількох днів і поступово підвищувати дозу кожні 3-5 днів до повної. Теризидон містить 2 молекули циклосерину і може призначатись замість циклосерину, оскільки ефективність цих препаратів однакова, а кількість побічних реакцій з боку центральної нервової системи менша. Тіоацетазон використовують дуже обмежено через слабку антимікобактеріальну активність, перехресну резистентність з тіоамідами (етіонамідом і протіонамідом), а також через шкірні побічні реакції, які у ВІЛ-позитивних осіб перебігають в тяжкій формі у вигляді ексфоліативного дерматиту (синдром Стівена-Джонса). Група 5 - протитуберкульозні препарати з невстановленою ефективністю (не рекомендовані ВООЗ для рутинного призначення хворим на МР ТБ). Препарати групи 5 не рекомендуються до рутинного застосування при лікуванні хворих на мультирезистентний туберкульоз через недостатній клінічний досвід їх застосування та не доведену в рандомізованих дослідженнях ефективність. Їх призначають у разі розширеної медикаментозної резистентності МБТ, коли неможливо забезпечити адекватний режим ХТ з препаратів групи 1-4.
3.4 Режими хіміотерапії, які застосовують для лікування хворих на мультирезистентний туберкульоз Для лікування хворих на мультирезистентний туберкульоз застосовують стандартні, індивідуальні та емпіричні режими хіміотерапії.
3.4.1 Стандартні режими хіміотерапії У пацієнтів з високим ризиком мультирезистентного туберкульозу (невдача 1 та 2 курсу хіміотерапії) без даних ТМЧ, а також у хворих з хронічним процесом без даних ТМЧ призначають стандартні режими хіміотерапії для хворих IV категорії. Стандартні режими ХТ призначають також в ситуаціях, коли результати ТМЧ викликають обґрунтовані сумніви. Для пацієнтів з рецидивом туберкульозу та перерваним лікуванням призначають стандартний режим ХТ для хворих ІІ категорії: 2HRSZE1HRZE5HRE. Цим пацієнтам бажано виконувати швидкий ТМЧ через високий ризик МР ТБ. Стандартний режим ХТ для хворих 4 категорії із застосуванням протитуберкульозних препаратів ІІ ряду призначають до отримання результату ТМЧ, після чого пацієнта переводять на індивідуальний режим ХТ згідно з даними ТМЧ. Якщо ТМЧ в регіоні не виконують або якість його низька, у цих пацієнтів застосовують стандартний режим для IV категорії протягом усього курсу ХТ. Формування стандартних режимів хіміотерапії здійснюють для окремих груп пацієнтів на підставі поширеності медикаментозної резистентності МБТ у цих пацієнтів за даними країни/регіону. Якщо рівень резистентності в цій групі пацієнтів у країні/регіоні до препарату перевищує 50 %, цей препарат не включають в режим ХТ до отримання даних ТМЧ.
Застосовують наступні стандартні режими: · 6EZAm(Km)QEt(Pt)/12-18EZQEt(Pt); · 6EZAm(Km)QPAS/12-18EZQPAS.
3.4.2 Індивідуальні режими хіміотерапії Індивідуальні режими ХТ призначають пацієнтам, у яких отриманий результат ТМЧ. Формування індивідуального режиму ХТ відбувається на підставі (табл. 3.4.3.1): · даних ТМЧ; · даних про попереднє лікування; · поширеності резистентності МБТ до препаратів І та ІІ ряду в країні/регіоні. Ретельний анамнез попереднього лікування дозволяє виявляти препарати І та ІІ ряду, які були неефективними в режимі попередньої ХТ. Вірогідність розвитку вторинної медикаментозної резистентності МБТ до препарату збільшується з тривалістю його прийому. Якщо є клінічні та бактеріологічні докази невдачі лікування (позитивні мазки та культура) протягом регулярного прийому протитуберкульозних препаратів, вірогідність медикаментозної резистентності МБТ є високою. Якщо пацієнт приймає препарат тривалий час (3-5 міс) і при цьому зберігається бактеріовиділення, то цей штам розглядається як “вірогідно резистентний” до цього препарату, навіть у разі чутливості до нього за даними ТМЧ. 3.4.3 Емпіричні режими хіміотерапії У хворих на туберкульоз із вогнищ МР ТБ емпіричний режим – це режим ХТ, побудований на підставі даних ТМЧ особи, від якої вірогідно відбулося зараження. У хворих, які отримували нестандартизовані режими хіміотерапії, що включали протитуберкульозні препарати І та ІІ ряду, застосовують емпіричні режими хіміотерапії, що включають препарати, які пацієнт не отримував або отримував менш тривалий час. До режиму хіміотерапії, який не був ефективним, приєднують не менше 2-х протитуберкульних препаратів, які пацієнт ніколи не отримував.
Таблиця 3.4.3.1 Формування індивідуального режиму ХТ за даними ТМЧ
Результати ТМЧ мають бути доповненням до даних про ефективність протитуберкульозних препаратів, а не їх перекрученням. Якщо анамнез попереднього лікування вказує на неефективність препарату, то цей препарат слід розглядати як не надійний, навіть у разі чутливості до нього за даними ТМЧ. У разі виявлення резистентності МБТ до препарату ІІ ряду, який пацієнт ніколи не отримував, що підтверджується невисоким рівнем резистентності до нього в країні/регіоні, даний випадок розглядається як лабораторна помилка через обмеження ТМЧ.
3.4.4 Загальні принципи формування режимів ХТ для хворих на МР ТБ
3.5 Завершення прийому ін’єкційних препаратів (інтенсивної фази) Тривалість застосування ін’єкційних препаратів з групи аміноглікозидів (інтенсивної фази) визначається за конверсією мазка та культури. Звичайна тривалість застосування ін’єкційних препаратів становить 6 місяців, з яких 4 місяці мають бути після отримання першого негативного мазку мокротиння. Для визначення тривалості застосування ін’єкційних препаратів (інтенсивної фази) керуються наступним: · результатами мікроскопічного та культурального дослідження мокротиння; · рентгенологічними даними; · клінічним станом пацієнта. Такий підхід до визначення тривалості інтенсивної фази застосовують тоді, коли невідомі результати ТМЧ або має місце розповсюджений двобічний туберкульозний процес.
У деяких випадках можливий інтермітуючий метод застосування ін’єкційних препаратів. Інтермітуючий прийом ін’єкційних препаратів (2-3 рази на тиждень) застосовують через 2-3 місяці щоденного прийому у пацієнтів, які при попередньому лікуванні протягом тривалого часу приймали препарати цієї групи та є високий ризик виникнення вестибулоототоксичних реакцій.
3.6 Тривалість лікування Тривалість лікування визначається терміном негативації мокротиння методом мікроскопії та культурального дослідження. Мінімальна тривалість лікування становить 18 місяців після припинення бактеріовиділення за мазком і культурою.
3.7 Лікування хворих на позалегеневий МР ТБ Тактика лікування хворих на позалегеневий туберкульоз аналогічна як і хворих на легеневу форму. При туберкульозі мозкових оболонок слід використовувати в режимах ХТ препарати, які добре проникають через гемато-енцефалічний бар’єр (ГЕБ). Такими препаратами, окрім ізоніазиду та рифампіцину, які не застосовують для лікування хворих на МР ТБ, є: піразинамід, протіонамід/етіонамід та циклосерин. Канаміцин, амікацин, капреоміцин проникають через ГЕБ тільки при менінгіті. ПАСК та етамбутол мають погану проникність через ГЕБ.
3.8 Хірургічне і колапсохірургічне лікування хворих 4 категорії Хірургічне лікування хворих на МР ТБ (переважно резекційні втручання, іноді колапсохірургію легень) застосовують при неефективності або недостатній ефективності хіміотерапії. Вимоги до хірургічного лікування МР ТБ: · наявність лікарів-хірургів, які мають досвід лікування хворих цієї категорії та підготовлений персонал; · адекватна передопераційна підготовка та післяопераційне ведення; · наявність у достатній кількості препаратів крові; · забезпечення усіма діагностичними та лікувальними засобами. Забороняється проводити хірургічні резекційні втручання хворим на МР ТБ у торакальних відділеннях без достатнього досвіду лікування таких хворих.
Хірургічні резекційні втручання не показані пацієнтам з двостороннім деструктивним процесом. Тривалість лікування до хірургічного втручання повинна становити не менше 2 місяців. Оптимальний час для проведення хірургічних втручань визначають локалізацією туберкульозного процесу: в одному-двох сегментах, в одній долі або в одній легені без ознак прогресування хвороби. Післяопераційне лікування, основою якого є раціональна комбінована хіміотерапія, здійснюють протягом 12-18 місяців. У хворих на МР ТБ легень при неефективності тривалої інтенсивної ХТ і при неможливості хірургічних резекційних втручань для впливу на порожнини розпаду застосовують колапсохірургічні втручання – штучний пневмоторакс і пневмоперитонеум. Одночасно продовжується необхідна хіміотерапія. Штучний пневмоторакс протипоказаний пацієнтам з двобічним деструктивним процесом.
3.8.1 Передопераційне обстеження Лабораторне обстеження: загальний аналіз крові; біохімічне дослідження; коагулограма; група та резус-належність крові; основні інфекційні маркери (HbsAg, HCV, HIV); бактеріоскопічне дослідження харкотиння на КСБ; культуральне дослідження харкотиння на МБТ з проведенням ТМЧ. Рентгенологічне обстеження: оглядова рентгенографія органів грудної порожнини (пряма та бокова проекція на стороні патології); рентгенівська або комп’ютерна томографія. Функціональне обстеження: електрокардіографія; дослідження функції зовнішнього дихання. Інші: фібробронхоскопія (за виключенням локальних процесів у межах 1-2 сегментів при відсутності клініко-лабораторних ознак активного запального процесу); додаткові обстеження при наявності супутньої патології у відповідності з її видом.
3.8.2 Передопераційна підготовка - комплексна протитуберкульозна хіміотерапія виключно на основі даних про чутливість мікобактерії до хіміопрепаратів у обсязі не менш, ніж 5 препаратів протягом не менш 2 місяців; - заходи по санації бронхіального дерева; - заходи по корекції дискоагуляційних порушень; - заходи по ліквідації неспецифічних запальних явищ та дезінтоксикаційна терапія; - заходи по компенсації серцево-судинних та дихальних порушень при наявності декомпенсації чи субкомпенсації; - заходи по досягненню ремісії перебігу супутньої патології.
3.8.3 Об’єм хірургічного втручання залежно від поширеності процесу та показання до його проведення При наявності мультирезистентності та бактеріовиділення, що визначається методом мікроскопії мазка, резекція легені призначається за дотримання таких умов: - відсутності ознак прогресування захворювання: поява нових вогнищ дисемінації, нових ділянок деструкції легеневої тканини; - відсутності деструкції у контрлатеральній легені (виключно за даними комп’ютерної томографії); - відсутності ендобронхіту у контрлатеральній легені та не менш, ніж 1–1,5 см дистально від зони шва бронху на стороні операції; - ефективного виконання усіх пунктів передопераційної підготовки.
Життєві показання до хірургічного втручання: - легенева кровотеча; - напружений клапанний пневмоторакс. Розширені показання до хірургічного лікування: - рецидивуюче кровохаркання; - спонтанний пневмоторакс; - емпієма плеври з бронхоплевральним сполученням. Абсолютні показання до хірургічного лікування: - фіброзно-кавернозний туберкульоз; - інфільтративний туберкульоз у фазі розпаду та з бактеріовиділенням (односторонній) при відсутності позитивної динаміки протягом 5-6 місяців лікування; - хронічна емпієма плеври, панцирний плеврит; - рецидивуючий пневмоторакс. Прямі показання до хірургічного лікування: - крупна туберкулома із бактеріовиділенням (більше 3 см); - метатуберкульозний цироз легені із бактеріовиділенням. Типи й об’єм операцій, шо використовуються при лікуванні хворих на МР ТБ: - типова сегмент- і бісегментектомія; - лоб- і білобектомія; - пневмон- і плевропневмонектомія; - плевректомія, декортикація легені. Об’єм резекції визначається таким чином, щоб досягти повного видалення патологічно змінених тканин легені. Атипова резекція виконується виключно при обмеженому процесі (як правило, у межах одного сегмента) з прошиванням в межах здорових тканин. Резекція виконується виключно в межах анатомічних відділів легені з виключно відокремленою обробкою бронха.
3.8.4 Протипоказання - прогресуючий туберкульоз легень; - вперше діагностовані форми туберкульозу на ранніх етапах лікування (до 2 міс.); - розповсюджений двобічний деструктивний туберкульоз; - усі види важкої функціональної недостатності (дихальної, серцевої, ниркової, печінкової та т.п.); - інфаркт міокарду й вірусні гепатити, перенесені менше 6 місяців тому; - розповсюджений амілоїдоз внутрішніх органів; - хвороби крові.
3.8.5 Післяопераційне обстеження: загальний аналіз крові; біохімічне дослідження; коагулограма; оглядова рентгенографія органів грудної порожнини (пряма та бокова проекція на стороні патології); електрокардіографія. Обстеження проводиться на наступну добу після операції; рентгенографія повторюється після видалення дренажів та перед випискою з хірургічного відділення.
3.8.6 Післяопераційне лікування - загальні заходи ведення хворих після торакальних операцій (заходи контролю гемодинаміки та дихання, кислотно-основного стану, водно-електролітного балансу, стану системи гемостазу, ведення дренажів та післяопераційної рани, знеболюючі засоби, антибіотик широкого спектру дії для профілактики неспецифічних запальних та нагноювальних ускладнень протягом 5-7 діб); - протитуберкульозна терапія у відповідності з даними про чутливість МБТ до протитуберкульозних препаратів; - патогенетична протитуберкульозна терапія; - симптоматична терапія.
3.9 Патогенетичне лікування хворих на МР ТБ
3.9.1 Харчування та вітамінотерапія Усі хворі на МР ТБ потребують посиленого харчування, збагаченого білками, поліненасиченими жирними кислотами, вітамінами, через знижену масу тіла, анемію, поганий апетит внаслідок як туберкульозної інтоксикації, так і побічної дії протитуберкульозних препаратів ІІ ряду. Для підсилення регенераторних властивостей уражених органів, покращення обміну речовин, імунобіологічних властивостей організму необхідно включати до харчування підвищену кількість білку (не менш 120-140 г на добу). Рекомендують білкові продукти, які легко засвоюються (молоко, сир, риба, яйця, м’ясо). Кількість жирів рекомендується у межах фізіологічної норми (100-120 г на добу). Слід надавати перевагу жирам, які легко засвоюються та містять велику кількість вітаміну А (вершкове масло, молоко, вершки, сметана). Близько 1/3 жирів повинні бути рослинного походження як джерело поліненасичених жирних кислот, які особливо необхідні на етапі загострення туберкульозного процесу. Кількість вуглеводів рекомендується у межах фізіологічної норми (450-500 г на добу). При активному туберкульозному процесі можливе збільшене виведення мінералів (кальцій, калій, фосфор, хлорид натрію), тому до харчового раціону хворих необхідно вводити продукти, які містять їх у великій кількості (молоко, сир, яйця, інжир, курагу, ізюм, м’ясо, рибу, горіхи та ін.). Хворі на МР ТБ страждають дефіцитом вітамінів (особливо аскорбінової кислоти, вітаміну А, та групи В). Введення достатньої кількості аскорбінової кислоти в раціон підвищує бактерицидні властивості сироватки крові, збільшує утворення антитіл, зменшує інтоксикацію. Особливо висока потреба у вітаміні С хворих на фіброзно-кавернозний туберкульоз. Поряд із введенням до дієти достатньої кількості овочів та фруктів хворим необхідно періодично призначати до 300 мг аскорбінової кислоти на добу. Хворі на МР ТБ потребують підвищену потребу вітаміну А (близько 5 мг). Їм рекомендують молочні продукти, риб’ячий жир, яєчний жовток, продукти, що містять каротин (морква, томати, абрикоси, червоний перець та ін.). Особливе значення слід надати забезпеченню хворих вітамінами групи В, які мають пряме відношення до білкового обміну, потреба в яких у хворих підвищена. Поряд з введенням до раціону продуктів, які містять велику кількість вітаміну групи В (свіжі овочі, м’ясо, страви з висівками, пивні або пекарські дріжджі), слід періодично їх давати у вигляді препаратів. З метою запобігання нервово-психічних, гепатотоксичних та інших побічних реакцій слід додатково призначати В6 (піридоксин) в терапевтичній дозі 50 мг на добу пацієнтам в інтенсивну фазу хіміотерапії із 4-5 препаратів і більше, особливо тим, які отримують циклосерин, теризидон, етіонамід, протіонамід. При наявності вказаних побічних реакцій дозу вітаміну В6 доцільно підвищити до 200-300 мг на добу. Якщо призначають мінерали (залізо, кальцій), то слід стежити, щоб їх призначали в різний час доби з фторхінолонами, оскільки мінерали знижують абсорбцію фторхінолонів в шлунку.
3.9.2 Кортикостероїди Кортикостероїди у хворих на МР ТБ призначають у разі легеневої недостатності або туберкульозу центральної нервової системи. У цих випадках на фоні інтенсивної протитуберкульозної хіміотерапії зазвичай призначають преднізолон, починаючи з дози 30-50 мг на добу з поступовим зниженням дози на 5-10 мг на тиждень. Окрім того, при наявності виражених інфільтративних утворень в легенях для кращого їх розсмоктування доцільно під прикриттям хіміотерапії застосовувати преднізолон, але в малих дозах (5-10 мг) протягом 3-5 тижнів. При необхідності, при симптомах туберкульозу, порушеннях функції різних систем і органів, побічних реакціях від хіміотерапії рекомендується застосовувати інші препарати з патогенетичною та симптоматичною дією.
3.10 Тактика ведення пацієнтів з високим ризиком МР ТБ та загальні принципи формування режимів ХТ
3.10.1 Тактика ведення різних груп пацієнтів з високим ризиком МР ТБ до отримання даних тесту медикаментозної чутливості МБТ
3.10.2 Тактика ведення різних груп пацієнтів з високим ризиком мультирезистентного туберкульозу, якщо ТМЧ не виконують або якість його виконання низька
4 МОНО- І ПОЛІРЕЗИСТЕНТІСТЬ МБТ
4.1 Загальні підходи ВООЗ не рекомендує направляти зусилля на діагностику моно- полірезистентності МБТ. Ця резистентність виявляється під час діагностування хворих на МР ТБ. Лікування хворих з моно- та полірезистентністю МБТ із застосуванням стандартних режимів ХТ 1 та 2 категорії пов’язується з підвищенням ризику невдачі лікування або розширенням медикаментозної резистентності МБТ. Вірогідність такого ризику є низька і більшість хворих з моно- і полірезистентністю виліковуються за допомогою стандартних короткострокових режимів ХТ. Якщо моно- і полірезистентність були діагностовані, то можна застосовувати режими ХТ, які враховують дані ТМЧ.
4.2 Вплив на реєстрацію випадку туберкульозу Якщо в режимі ХТ були проведені незначні зміни (без ризику поширення медикаментозної резистентності, що вимагає призначення стандартного режиму ХТ за 4 категорією), випадок туберкульозу не змінюється і пацієнт продовжує лікування в категорії, де він зареєстрований. Цей режим розглядається як модифікований режим для 1 або 2 категорії. Ці зміни у режимі ХТ повинні бути відмічені в секції “Коментарі” в журналі реєстрації випадків туберкульозу в районі (ТБ 03), оскільки подовжується тривалість лікування на визначений час.
4.3 Лікування хворих з моно- та полірезистентними штамами МБТ Якщо прийняте рішення змінити стандартний режим ХТ, необхідно обирати найбільш ефективний режим на початку цього лікування для того, щоб забезпечити високу вірогідність виліковування. Окрім того, при прийнятті такого рішення необхідно бути впевненим у високій якості роботи лабораторії та достовірності результатів ТМЧ. У таблиці 4.3.1 наведені режими ХТ для різних варіантів резистентності МБТ. Режими, наведені у табл. 4.3.1, побудовані з урахуванням того, що до піразинаміду проводили ТМЧ. Якщо до піразинаміду не проводили ТМЧ, то не можна керуватися припущенням, що до цього препарату МБТ чутливі. Слід керуватися тим, що МБТ резистентні до піразинаміду і обирати рекомендуємий режим ХТ для резистентності до комбінації препаратів з піразинамідом. Проте, піразинамід може бути додатковим препаратом у режимі, оскільки є досвід ефективного застосування цього препарату у даній ситуації. Таблиця 4.3.1 Рекомендовані режими ХТ при моно- та полірезистентності (при достовірних лабораторних результатах)
У табл. 4.3.1 наведені переважно 4-компонентні режими хіміотерапії. При тяжкому поширеному туберкульозі та негативній динаміці процесу доцільно застосовувати 5-компонентні режими за рахунок приєднання ще одного препарату ІІ ряду із 4-ї групи.
4.3.2 Розширення медикаментозної резистентності МБТ Оскільки від моменту забору матеріалу до отримання результатів ТМЧ проходить досить тривалий час, то можна очікувати розширення медикаментозної резистентності МБТ, якщо пацієнт фактично приймав один ефективний препарат (до решти визначили резистентність). Розширення резистентності МБТ можна очікувати також і у тому разі, якщо пацієнт фактично отримував 2 ефективних препарати залежно від їх комбінації. Піразинамід не є препаратом, який у парі з іншим попереджає розвиток медикаментозної резистентності. Якщо пацієнт фактично приймав рифампіцин та ізоніазид (при резистентності до ізоніазиду і етамбутолу), може розвинутись резистентність до рифампіцину. Надзвичайно важливо провести аналіз лікування і встановити комбінацію дієвих препаратів та проміжок часу, протягом якого пацієнт їх приймав.
4.3.3 Результати ТМЧ і тактика лікування Результати ТМЧ, які спонукали до зміни стандартного режиму ХТ, можуть не точно віддзеркалювати мікробну популяцію на час прийняття цього рішення, оскільки від моменту забору матеріалу для культурального дослідження пройшов досить тривалий час. Режими, що наведені у табл. 4.3.1, ґрунтуються на припущенні, що мікробна популяція не змінилась за цей період. Тому при неефективності цих режимів слід пам’ятати, що у пацієнта за цей період могла розширитись медикаментозна резистентність МБТ і навіть розвинутись мультирезистентність. Якщо у пацієнта, який отримував стандартний 4-компонентний режим ХТ - HREZ, визначили полірезистентність МБТ від початку лікування, наприклад до HE, при цьому не проводили ТМЧ до Z, і в нього продовжувалось бактеріовиділення наприкінці подовженої інтенсивної фази (3міс.), припускають, що в нього розвинулась мультирезистентність. Пацієнта переводять до 4 категорії та призначають стандартний режим ХТ для 4 категорії. Якщо у такого пацієнта припиняється бактеріовиділення на кінець інтенсивної фази, лікування проводять у тій же категорії за рекомендуємим режимом, що наведений у табл. 4.3.1.
5 ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА ХІМІОРЕЗИСТЕНТНИЙ ТУБЕРКУЛЬОЗ З ІНШИМИ ЗАХВОРЮВАННЯМИ ТА СТАНАМИ 5.1 Вагітність Тест на вагітність повинен бути проведений на початку лікування. Необхідно проводити суворий контроль за попередженням вагітності протягом усього курсу ХТ, оскільки вагітність може ускладнювати перебіг туберкульозного процесу, а також є потенціальний ризик негативних наслідків для матері та дитини через часті побічні ефекти від протитуберкульозних препаратів ІІ ряду. Вагітність не є протипоказанням для проведення протитуберкульозного лікування у хворих на активний хіміорезистентний туберкульоз, оскільки захворювання загрожує життю як дитини, так і матері. На початку лікування необхідно врахувати термін вагітності та тяжкість мультирезистентного туберкульозу. Необхідно оцінити ризики та переваги лікування. Основною метою має бути конверсія мокротиння для захисту здоров’я матері та дитини до та після народження.
5.1.1 Лікування Терапію розпочинають у 2 триместрі вагітності, оскільки більшість протитуберкульозних препаратів може викликати тератогенний ефект у першому триместрі вагітності. Рішення про відкладання початку терапії приймається лікарем-фтизіатром, лікарем-акушер-гінекологом і пацієнтом сумісно після аналізу ризику та переваг лікування. Таке рішення базується на клінічному стані пацієнтки, яке може загрожувати її життю (вираженість та тяжкість симптомів, тяжкість ураження легень, оцінки динаміки процесу за втратою ваги, бактеріологічними, рентгенологічними та іншими лабораторними даними протягом останніх тижнів). Терапію розпочинають з 3-4 оральних протитуберкульозних препаратів і посилюють ін'єкційними та іншими препаратами у післяродовому періоді. При вагітності не застосовують: ін'єкційні препарати (аміноглікозиди, капреоміцин) та етіонамід/протіонамід через тератогенні ефекти.
5.2. Годування груддю У жінок, які годують груддю, проводиться лікування мультирезистентного туберкульозу в повному обсязі. Своєчасно і правильно призначена ХТ попереджає зараження дитини від матері. Усі протитуберкульозні препарати попадають у материнське молоко у низькій концентрації, яка є невеликою фракцією терапевтичних доз для немовлят. Проте, рекомендується переводити дітей на штучне годування, оскільки тривалий вплив на немовлят навіть малих доз препаратів може викликати будь-які небажані ефекти. Якщо у матері позитивний мазок мокротиння, дитину слід передати членам родини до моменту конверсії мазка. Якщо мати та дитина знаходяться разом, у приміщенні має бути ефективна вентиляція. Матері слід носити хірургічну маску, а у випадку позитивного мазка мокротиння - респіратор з гепафільтром до конверсії мазка.
5.3. Контрацепція Відсутні протипокази до застосування оральних контрацептивних препаратів протягом курсу ХТ, який не містить рифампіцин. Якщо протитуберкульозні препарати викликають блювоту, то контрацептивні препарати застосовують в інший час для профілактики зниження їх абсорбції та ефективності. Якщо у пацієнтки блювота виникає у будь-який час, не залежно від часу прийому протитуберкульозних препаратів, або через 1-2 години після прийому контрацептивних препаратів, слід використовувати механічні методи контрацепції. У пацієнток з моно- і полірезистентністю, у яких МБТ чутливі до рифампіцину, рифампіцин вступає у медикаментозну взаємодію з оральними контрацептивними препаратами і призводить до зниження їх ефективності. У таких випадках дозу оральних контрацептивних препаратів підвищують до 50 мкг за естрогеном або застосовують механічні методи контрацепції.
5.4 Діти Діти мультирезистентним туберкульозом заражаються від близьких сімейних контактів, хоча, як правило, вони не виділяють МБТ. Тактику лікування дітей на активний туберкульоз з негативними мазками мокротиння з контакту з хворим на мультирезистентний туберкульоз, обирають залежно від результатів ТМЧ особи, яка була джерелом інфекції, згідно з рекомендаціями, що наведені у розділі 3. Оскільки МР ТБ загрожує життю дитини, немає протитуберкульозних препаратів абсолютно протипоказаних дітям. Зазвичай діти добре переносять протитуберкульозні препарати ІІ ряду. Хоча фторхінолони порушують розвиток хрящів у цуценят, такого ефекту у дітей не спостерігали. Вважають, що переваги лікування із застосуванням фторхінолонів у дітей перевищують потенційні ризики. Досвід застосування етіонаміду, ПАСКу, циклосерину у дітей показав їх добру переносимість. Протитуберкульозні препарати дітям призначаються, розраховуючи на масу тіла (табл. 5.4.1). У дітей перегляд доз препаратів, що призначають, проводиться щомісячно, оскільки міняється їх вага. Усі протитуберкульозні препарати, включаючи фторхінолони, слід намагатися застосовувати у вищих дозах із зазначеного діапазону доз, за виключенням етамбутолу. Етамбутол у дітей слід призначати у дозі 15 мг/кг маси тіла, а не 25 мг/кг маси тіла, як застосовують у дорослих хворих на МР ТБ. Це пов’язано з тим, що у дітей ускладнена діагностика розвитку ретробульбарного невриту.
Таблиця 5.4.1 Дозування протитуберкульозних препаратів ІІ ряду у дітей*
Дозування протитуберкульозних препаратів ІІ ряду у дітей визначається виключно із розрахунку на масу тіла дитини. У дітей з негативним мазком мокротиння від початку захворювання важливо оцінити невдачу лікування. Стійкі зміни на рентгенограмі органів грудної клітки та незначна позитивна рентгенологічна динаміка не свідчать про неефективність лікування. Більш вагомим проявом невдачі лікування є відсутність прибавки маси тіла у дітей із схудненням під час діагностування захворювання. Це друга причина для регулярного моніторингу маси тіла.
5.5 Цукровий діабет Хворі на МР ТБ із супутнім цукровим діабетом мають підвищений ризик неефективного лікування та більшу частоту побічних реакцій від протитуберкульозних препаратів, особливо з полінейропатією та нефропатією. Протягом усього курсу ХТ слід проводити суровий контроль за компенсацією цукрового діабету. Оральні цукрознижуючі препарати не протипоказані під час лікування, проте, у деяких випадках необхідно підвищувати їх дозу. При прийомі етіонаміду та протіонаміду важче контролювати дозу інсуліну, тому що ці препарати можуть викликати гіпоглікемію. Протягом першого місяця лікування хворим необхідно щотижня проводити визначення рівня натрію та креатиніну у крові, у подальшому – щомісячно.
5.6 Ниркова недостатність Дози та кратність прийому протитуберкульозних препаратів ІІ ряду повинні бути адаптованими до функції нирок (табл. 5.6.1) Таблиця 5.6.1 Кратність прийому протитуберкульозних препаратів при нирковій недостатності
Примітки: 1Дозування 250 мг на добу не доведено клінічними випробовуваннями, тому необхідно проводити суворий моніторинг нейротоксичності (при можливості вимірювання концентрації препарату в крові і змінювати дози згідно з її рівнем). 2Обережно використовувати через підвищений ризик ототоксичності та нефротоксичності.
5.7 Захворювання печінки Ізоніазиду, рифампіцину, піразинаміду притаманна гепатотоксичність. З цих препаратів рифампіцин має найменший гепатотоксичний вплив, проте може викликати холестатичну жовтяницю. Піразинамід має найбільшу гепатотоксичність. Серед протитуберкульозних препаратів ІІ ряду гепатотоксичний ефект притаманний етіонаміду/протіонаміду, ПАСКу, проте, у изначно меншій мірі, ніж препаратам І ряду. Рідко гепатотоксичні реакції викликають фторхінолони 2 покоління. Зазвичай пацієнти із захворюваннями печінки (хронічний гепатит, носії вірусу гепатитів В та/або С, гострі гепатити в анамнезі або жировий гепатоз печінки при зловживанні алкоголем) переносять хіміотерапію з препаратами ІІ ряду без суттєвих клінічних проявів гепатотоксичності. Терапію проводять з регулярним моніторингом за рівнем білірубіну та АЛТ. Піразинамід не слід призначати пацієнтам з хронічними захворюваннями печінки. При підвищенні рівня АЛТ, яка перевищує контрольне значення більше ніж у 5 разів, відміняють препарати, яким притаманна гепатотоксична дія, до нормалізації рівня цього ферменту. Потім терапію поступово відновлюють, починаючи з менш гепатотоксичного препарату. У випадках гострих гепатитів терапію проводять препаратами, які не мають гепатотоксичної дії.
5.8 Епілепсія, судомний синдром Якщо хворі на МР ТБ мають супутню епілепсію, або в анамнезі були судоми, слід встановити чи отримує пацієнт протисудомну терапію та чи є повний контроль судомного синдрому на даний час. Якщо епілепсія або судомний синдром не є під контролем, слід провести корекцію протисудомної терапії або її розпочати до призначення протитуберкульозної ХТ. Циклосерин виключають з режимів ХТ у пацієнтів із судомним синдромом. Проте, якщо судоми у пацієнта відсутні, а призначення циклосерину є вкрай необхідним, то ризик і переваги лікування із застосуванням цього препарату обговорюють з пацієнтом і рішення про його призначення приймають разом. У хворих з моно- і полірезистентністю МБТ, коли вони приймають ізоніазид та /або рифампіцин, ці препарати можуть вступати у медикаментозну взаємодію з протисудомними препаратами. Якщо судоми виникли у хворого на фоні прийому протитуберкульозних препаратів, це явище слід розглядати як побічну реакцію. Більш детальну інформацію про тактику ведення пацієнтів з побічними реакціями див. у розділі 7.3.
5.9 Психічні захворювання На початку лікування хворих на МР ТБ слід зібрати анамнез щодо наявності у пацієнта психічного захворювання. Рекомендується консультація психіатра для оцінки психічного стану пацієнтів з метою виявлення недіагностованих психічних розладів, депресії або тривожних станів. На початку протитуберкульозної терапії мають бути ідентифікованими будь-які психічні розлади. У хворих на МР ТБ з високою частотою визначають депресію та тривожні стани, пов'язані з тривалою хворобою та її соціальними та економічними наслідками. ХТ у хворих на туберкульоз з психічними захворюваннями проводять на фоні антипсихотичного лікування та під наглядом лікаря-психіатра. Циклосерин не є абсолютно протипоказаний пацієнтам з психічними захворюваннями. У таких пацієнтів підвищується частота побічних реакцій від циклосерину, проте необхідно у кожному конкретному випадку оцінювати ризики та переваги від циклосерину. Якщо пацієнтами з психічними розладами призначають циклосерин, необхідний суровий моніторинг побічних психічних реакцій. При психічних захворюваннях обережно застосовують або виключають з режиму хіміотерапії також ізоніазид, етіонамід/протіонамід. Усі медичні працівники повинні пройти навчання щодо тактики поведінки під час виникнення побічних психічних реакцій та знати як викликати лікаря-психіатра або психіатричну бригаду у разі виникнення гострих психозів. У такому стані пацієнти представляють небезпеку для себе і для оточуючих. Додаткову інформацію по веденню психічних побічних реакцій див. у розділі 7.3.
5.10 Хімічна та алкогольна залежність Пацієнтам з хімічною або алкогольною залежністю слід запропонувати лікування залежності. Повна відмова від алкоголю та вживання наркотиків вкрай необхідна для успішного лікування туберкульозу та формування високої прихильності до лікування, проте, активне споживання цих речовин не є протипоказанням для початку ХТ. Якщо лікування неодноразово переривалось через залежність, початок повторного курсу слід відкласти поки не будуть застосовані заходи, що гарантують прихильність до лікування та ефективне лікування. Якісна ДОТ з підтримкою медичних працівників дозволяє іноді завершити лікування у пацієнтів із хімічною або алкогольною залежністю. У пацієнтів із хімічною та психічною залежністю відзначають підвищену частоту побічних реакцій від циклосерину, проте його призначення не протипоказане. Якщо пацієнти знаходяться під контролем медичних працівників, циклосерин може бути застосований із суровим моніторингом та лікуванням побічних реакцій.
6 ВІЛ-ІНФЕКЦІЯ ТА МР ТБ
6.1 Діагностика МР ТБ у ВІЛ-інфікованих ТМЧ із застосуванням швидких тестів проводять у всіх ВІЛ-позитивних пацієнтів, які хоча б протягом короткого часу отримували протитуберкульозне лікування. Якщо ВІЛ-інфікований хворіє на позалегеневу форму ТБ, то МР ТБ у нього діагностують після невдачі повторного курсу ХТ.
6.2 Лікування туберкульозу у ВІЛ-інфікованих ВІЛ-інфікованих, які хворі на МР ТБ, лікують за тими ж принципами, що і ВІЛ-негативних осіб, за виключенням суворого протипоказання до застосування тіоацетазону. Лікування супроводжується більш високою частотою побічних ефектів від протитуберкульозних препаратів, ніж у ВІЛ-негативних осіб. АРТ у хворих на МР ТБ підвищує виживаємість.
6.2.1 Медикаментозні взаємодії Оскільки рифампіцин не застосовують у хворих на МР ТБ, проблема медикаментозної взаємодії рифампіцину з інгібіторами протеаз не актуальна. Це питання виникає у хворих з моно- та полі- резистентністю, тому АРВТ у цих випадках проводять згідно з протоколом надання медичної допомоги хворим на поєднані захворювання туберкульоз та ВІЛ-інфекцію, затвердженого наказом МОЗ України від 28.05.08 №276 “Про затвердження клінічного протоколу надання медичної допомоги хворим на поєднані захворювання туберкульоз та ВІЛ-інфекцію”. Взаємодія є між фторхінолонами та діданозином, який застосовують в режимах 2 лінії АРВТ. До складу таблетки діданозину входять солі алюмінію та магнію, які порушують всмоктування фторхінолонів при одночасному застосуванні. Тому інтервал між прийомом цих препаратів повинен бути не менше 6 годин.
6.2.2 Сумація побічних ефектів протитуберкульозних та антиретровірусних препаратів Периферичну нейропатію викликають такі препарати: ставудин, аміноглікозиди, циклосерин. Психічні розлади викликають циклосерин та іфавіренц.
6.2.3 Моніторинг антимікобактеріальної та антиретровірусної терапії Протягом лікування хворих на МР ТБ антимікобактеріальну та антиретровірусну терапію проводять під безпосереднім наглядом медичних працівників (ДОТ). Моніторинг рентгенологічного, мікроскопічного, культурального дослідження мокротиння проводиться аналогічно як і у ВІЛ-негативних пацієнтів, див розділ 7. 7 ОБСТЕЖЕННЯ ХВОРИХ НА ПОЧАТКУ ЛІКУВАННЯ, МОНІТОРИНГ ЛІКУВАННЯ, профілактика та усунення ПОБІЧНИХ РЕАКЦІЙ
7.1 Обстеження на початку лікування На початку лікування у хворого збирають ретельний анамнез, включаючи попереднє лікування, проводять фізикальне обстеження. У табл. 7.1.1 наведені обстеження, які виконують на початку та протягом лікування хворих на МР ТБ.
Таблиця 7.1.1 Моніторинг на початку та протягом лікування хворих на МР ТБ
7.2. Моніторинг результатів лікування Результати лікування оцінюють клінічно за симптомами захворювання та даними фізикального обстеження. Клінічні симптоми захворювання (кашель з виділенням мокротиння, лихоманка та втрата маси тіла) зменшуються та зникають протягом перших місяців лікування. Поява симптомів після конверсії мокротиння може бути першою ознакою невдачі лікування. У дітей важливою ознакою ефективного лікування є збільшення маси тіла та росту. Нормалізація об’єктивних лабораторних обстежень може відставати від клінічного покращення. Рентгенологічна динаміка може бути відсутньою або незначною у пацієнтів на хронічний туберкульоз. Рентгенологічне обстеження виконують кожні 3-6 місяців, вирішуючи питання подальшої терапії, а при необхідності – хірургічне втручання.
Найбільш важливим проявом ефективного лікування є конверсія мокротиння як методом мікроскопії мазка, так і культуральним методом, який є більш чутливим. Хоча мікроскопія мазка мокротиння є цінним клінічним дослідженням у процесі лікування через швидкість отримання результату, культуральне дослідження є більш чутливим критерієм визначення ефективності лікування. На результативність мікроскопічного дослідження значною мірою впливає якість зібраного матеріалу, що потребує регулярного контролю. Конверсія мазка мокротиння у хворих на МР ТБ відбувається повільніше, ніж у пацієнтів, які виділяють чутливі МБТ. Олігобацилярність при культуральному обстеженні не означає автоматично ефективне лікування. Розширення медикаментозної резистентності та невдача лікування часто починаються, коли при культуральному дослідженні мокротиння визначають одну або дві колонії МБТ, з яких почнуть розмножуватись резистентні мутанти. Для частини хворих характерна реверсія культури з негативної в позитивну. Мікроскопічне та культуральне дослідження слід проводити щомісячно до конверсії мокротиння, яке підтверджується двома негативними мазками мокротиння та негативними результатами культурального дослідження, які виконані з інтервалом 30 днів. Після негативації мокротиння, мікроскопічне дослідження проводять 1 раз в місяць, а культуральне – як мінімум 1 раз в 3 міс. При наявності фінансових та людських ресурсів і високому рівні виконання лабораторних досліджень це обстеження можна проводити щомісячно або 1 раз в 2 місяці. Для хворих на МР ТБ при мікроскопічному та культуральному обстеженні мокротиння не потрібно збирати 2 зразки, проте чутливість моніторингу підвищується, якщо виконувати 2 мікроскопічних дослідження у хворих з ефективним лікуванням. У пацієнтів, які лишаються бактеріовиділювачами під час лікування, ТМЧ слід повторювати кожні 3 місяці.
7.3 Моніторинг побічних реакцій під час лікування Під час лікування хворих на МР ТБ необхідно проводити щоденний контроль за можливими побічними реакціями від протитуберкульозних препаратів ІІ ряду. Більшість побічних реакцій легко діагностувати клінічно. Як правило, пацієнти доповідають про їх виникнення. Однак, не зважаючи на це, необхідно щоденно активно опитувати пацієнтів щодо симптомів побічних реакцій, оскільки деякі з них можуть про них не доповідати, або звертати увагу на одну реакцію та забувати про іншу. Особа, яка здійснює ДОТ, повинна опитувати пацієнта відносно симптомів, що свідчать про побічні реакції: висипка на шкірі, нудота, блювота, діарея, головний біль, збудження, тривога, депресія, суіцидальні думки, шум у вухах та погіршання слуху, біль в кінцівках, парестезії, тремтіння м’язів, тощо. Особа, яка здійснює ДОТ, має бути навчена стосовно усунення несерйозних побічних реакцій та своєчасного направлення пацієнтів до лікаря у разі виникнення серйозних побічних реакцій. Для діагностики деяких побічних реакцій потрібен лабораторний моніторинг. Періодичність лабораторних обстежень під час лікування наведена у табл. 7.1.1. Лабораторні дослідження можна проводити з більшою частотою в осіб з високим ризиком виникнення побічних реакцій. У деяких пацієнтів перелік лабораторних обстежень може збільшуватись. У хворих з анамнезом захворювань нирок, включаючи ВІЛ-інфекцію та цукровий діабет, які отримують аміноглікозиди, слід визначати клубочкову фільтрацію для своєчасної діагностики нефротоксичності. Втрата електролітів виникає при прийомі аміноглікозидів, особливо капреоміцину. Ця побічна реакція може розвинутись при тривалому застосуванні препаратів цієї групи (через 1 міс та більше) і зникає при їх відміні або корекції електролітного балансу за допомогою препаратів калію. Визначення електролітів крові здійснюють один раз на місяць. Гіпотиреоїдизм відноситься до пізніх побічних реакцій і виникає при застосуванні ПАСКу та етіонаміду. При підозрі на гіпотиреоїдизм за клінічними симптомами, необхідно визначати рівень тиреотропного гормону (ТТГ). При застосуванні цих препаратів разом гіпотиреоїдизм розвивається в 10 % пацієнтів. Скринінг ТТГ необхідно проводити кожні 6 міс у пацієнтів з клінічними проявами гіпотироїдизму. Замісна доза тироксину призначається залежно від рівня ТТГ.
7.4. Ведення побічних реакцій Протитуберкульозні препарати ІІ ряду викликають побічні реакції у значної кількості хворих, порівняно з препаратами І ряду. За даними Комітету Зеленого Світла найчастіше спостерігають шлунково-кишкові побічні реакції у вигляді нудоти/блювоти (близько 30 %), діареї (близько 20 %), біль у животі, анорексії, гастриту (близько 10 %); побічні реакції з боку ЦНС у вигляді головокружіння (близько 15 %), головного болю, порушення сну (близько 10 %), порушення слуху спостерігають у 12 % хворих, електролітний дисбаланс - в 11 % хворих, решта побічних реакцій виникає менше, ніж у 8 % хворих. Ведення побічних реакцій від протитуберкульозних препаратів ІІ ряду включає вжиття таких заходів: · Навчання пацієнта. Перед початком лікування з пацієнтом проводиться бесіда про можливі побічні реакції, їх профілактику, лікування та наслідки від кожного препарату, який планується призначити у режимі хіміотерапії (перелік проявів побічних реакцій та препарати, що відповідальні за їх виникнення наведені у табл. 7.4.2). · Навчання молодших спеціалістів з медичною освітою або особи, яка здійснює ДОТ, про можливі серйозні та несерйозні побічні реакції, їх профілактику та лікування несерйозних побічних реакцій (додаток 2). · Швидка діагностика та лікування побічних реакцій. Ці заходи вкрай важливі навіть у випадках не серйозних побічних реакцій. Пацієнти можуть бути сильно наляканими та занепокоєними побічними реакціями, що у них розвинулись, якщо вони не розуміють їх причини та наслідків. Ці емоції можуть значною мірою посилювати такі побічні реакції як нудота та блювота. · Профілактика побічних реакцій. Піридоксин необхідно призначати для профілактики неврологічних побічних реакцій усім хворим, які отримують циклосерин, теризидон, етіонамід, протіонамід та інші препарати. Доза піридоксину має становити 50 мг на кожні 250 мг призначеного циклосерину або теризидону. · Заміна препарату, який викликав побічну реакцію, на інший. Якщо у пацієнта визначають резистентність МБТ до великої кількості препаратів, то заміна протитуберкульозних препаратів у режимі через побічні реакції неможлива. У таких випадках постійно приймають препарати для профілактики та лікування побічних реакцій. · Призначення патогенетичних препаратів для зменшення або усунення побічних реакцій. Якщо побічні реакції несерйозні, слід продовжувати лікування у повному обсязі з додаванням препаратів, які зменшують прояви побічних реакцій. Збільшити мотивацію хворого до продовження лікування препаратом, який викликає побічні реакції, можна шляхом посилання на факт, що деякі побічні ефекти можуть зменшуватись та зникати з часом (їх перелік наведений у табл. 7.4.3). · Зменшення дози протитуберкульозних препаратів. Побічні реакції від більшості протитуберкульозних препаратів ІІ ряду є дозозалежними. Зменшення дози етіонаміду та циклосерину може призвести до повного зникнення побічних реакцій. Для збереження ефективності лікування та профілактики подальшого поширення медикаментозної резистентності МБТ, зниження дози має бути у межах адекватної дози на кілограм маси тіла. У додатку 1 наведені допустимі дози на кг маси тіла. · Психологічна підтримка є необхідним компонентом ведення побічних реакцій для підвищення мотивації пацієнта миритися з несерйозними побічними реакціями, які зникають через декілька годин після прийому протитуберкульозних препаратів. · Запас усіх патогенетичних препаратів для профілактики, зменшення та усунення побічних реакцій (їх перелік наведений у табл. 7.4.3).
Неефективна робота з профілактики побічних реакцій може спричинити передчасне переривання лікування, призвести до тяжких інвалідизуючих ушкоджень функції життєво важливих органів та передчасної смерті. У табл. 7.4.2 наведені побічні реакції, які викликаються протитуберкульозними препаратами та принципи їх лікування. У таблиці 7.4.3 наведений перелік показань до призначення додаткових патогенетичних препаратів при проявах побічних реакцій.
Табл. 7.4.2 Побічні реакції, викликані протитуберкульозними препаратами, та принципи їх лікування
Продовження табл. 7.4.2 Побічні реакції, викликані протитуберкульоозними препаратами, та принципи їх лікування
Продовження табл. 7.4.2 Побічні реакції, викликані протитуберкульозними препаратами, та принципи їх лікування
Примітка. Препарати виділені жирним шрифтом частіше викликають побічні ефекти. Таблиця 7.4.3 Медичні засоби, які використовуються при виникненні побічних реакцій( рівень доказовості А)
8 ОРГАНІЗАЦІЯ ЛІКУВАННЯ ТА ПРИХИЛЬНІСТЬ ДО ЛІКУВАННЯ
Належна організація лікування підвищує прихильність до нього з боку хворих та покращує ефективність протитуберкульозної хіміотерапії. Лікування необхідно організовувати таким чином, щоб максимально враховувались персональні особливості пацієнта та його інтереси.
8.1 Навчання пацієнтів Навчання необхідно проводити не тільки з пацієнтами, а й з членами їх родини. Пацієнту та його родичам надається така інформація: –відмінність мультирезистентного туберкульозу від звичайного; – особливості лікування; – потенційні побічні реакції від ХТ, їх профілактика та наслідки (більшість з них не призводять до функціональних або органічних ушкоджень органів та систем, зникають при відміні препарату, що їх викликав); – необхідність суворого дотримання режиму ХТ та наслідки переривання лікування. Навчання проводять на початку лікування та протягом усього курсу ХТ. В процесі навчання беруть участь лікарі, молодші спеціалісти з медичною освітою, працівники громадських організацій та інші особи, які надають медичну допомогу та здійснюють ДОТ. Матеріали слід подавати у зрозумілій для пацієнта формі залежно від його рівня освіти. Інформація, яку включають до навчання пацієнтів, наведена у додатку 2.
8.2 Місце лікування хворих Місце лікування хворих визначається фазою захворювання та лікування: на початку лікування до припинення бактеріовиділення; після припинення бактеріовиділення у підтримуючу фазу; при неефективному довічному лікуванні. На початку лікування випадку МР ТБ необхідна ізоляція до припинення бактеріовиділення. У цих випадках лікування проводять: – переважно у стаціонарних умовах; – у деяких випадках - вдома під щоденним наглядом навченого медичного працівника або працівника громадської організації (тільки інваліди І групи). У тому випадку, коли лікування проводять вдома, то обов’язково забезпечується огляд лікаря, клінічний та лабораторний моніторинг лікування на початку хіміотерапії, щомісячно та, за показами, у разі виникнення побічних реакцій, про які доповідає особа, яка здійснює ДОТ. Лікування вдома можливо тільки за умови окремої кімнати для хворого на туберкульоз, відсутність у квартирі дітей віком до 18 років та дотримання правил інфекційного контролю (знезараження мокротиння, наявність ультрафіолетових випромінювачів та засобів індивідуального захисту органів дихання у місцях загального користування та у кімнаті пацієнта). Після припинення бактеріовиділення підтримуючу фазу хіміотерапії проводять в амбулаторних умовах під безпосереднім контролем за прийомом протитуберкульозних препаратів (ДОТ) в будь-яких лікувальних або інших закладах залежно від бажання пацієнта з урахуванням максимальної зручності проведення ДОТ. При неефективному лікуванні пацієнту потрібна ізоляція та медичний нагляд, яку здійснюють: – у стаціонарних умовах; – вдома.
8.3 Прихильність до лікування У більшості пацієнтів на МР ТБ були проблеми з прихильністю до лікування на попередніх етапах. У випадку лікування МР ТБ ці проблеми можуть знову виникати, враховуючи тривалий курс хіміотерапії та гіршу переносимість протитуберкульозних препаратів ІІ ряду. Формування прихильності до лікування здійснюють такими шляхами: – навчання пацієнтів та членів їх родини; – емоційна підтримка; – соціальна допомога; – профілактика, рання діагностика та лікування побічних реакцій від ХТ.
8.4 Організація ДОТ Оскільки невдача лікування випадку МР ТБ призведе до серйозних наслідків як для пацієнта, так і для суспільства, якісне здійснення ДОТ – головна задача лікування. Основний принцип ДОТ випадку МР ТБ – максимальна зручність для пацієнта та членів їх родини. При виборі місця проведення ДОТ враховують: – місце проживання; – можливість швидкого обслуговування пацієнта; – сувора конфіденційність.
Особи, які здійснюють ДОТ: – медичні працівники; – працівники громадських організацій. Найкращий варіант організації ДОТ, якщо його здійснюють медичні працівники, оскільки на їх навчання необхідно витратити менше часу. Навчання працівників громадських організацій для здійснення ДОТ випадку МР ТБ потребує більш серйозної та неодноразової підготовки порівняно з випадками звичайного туберкульозу та постійної супервізії медичними працівниками. ДОТ не повинні проводити члени родини, оскільки хворі можуть ними маніпулювати.
8.5 Соціальна допомога Серед хворих на МР ТБ легень багато осіб, які не працюють. Підвищити прихильність до лікування можна за рахунок соціальної допомоги у вигляді проїзних білетів, продуктових та/або гігієнічних наборів.
8.6 Емоційна підтримка Депресія та стигма є у більшості хворих на МР ТБ. Це негативно впливає на прихильність до лікування. Побічні реакції від протитуберкульозних препаратів ІІ ряду можуть також викликати та/або заглиблювати депресію, що знижує прихильність до лікування. Емоційна підтримка з позитивними орієнтирами щодо виліковування - необхідний елемент підвищення прихильності до лікування. Таку підтримку здійснюють як в групових, так і в індивідуальних бесідах. Неформальна підтримка потрібна щоденно від лікарів, молодших спеціалістів з медичною освітою та осіб, що здійснюють ДОТ.
8.7 Робота з пацієнтами, які неприхильні до лікування Якщо пацієнт не з’явився в місце проведення ДОТ, його слід розшукати швидко в той же день до перерви в лікуванні. До пацієнта слід навідатись додому і в дружній бесіді вислухати причину, з якої він пропустив дозу. Неприпустимі звинувачення. Слід впевнити пацієнта в необхідності продовження лікування.
9 ВЕДЕННЯ ВИПАДКІВ НЕВДАЧІ ЛІКУВАННЯ МР ТБ
9.1 Визначення ризику невдачі лікування Якщо через 4 місяці лікування у пацієнтів не визначають покращення, то існує високий ризик невдачі лікування. Усіх пацієнтів з клінічними, рентгенологічними та бактеріологічними ознаками прогресування захворювання або появою цих ознак після 4-х місяців лікування, слід розглядати як кандидатів до визначення у них невдачі лікування. У таких випадках слід запровадити такі заходи: – переглянути медичну картку хворого і впевнитися, що пацієнт приймав препарати; – переглянути режим хіміотерапії з урахуванням попереднього анамнезу та даних тестів медикаментозної чутливості. Якщо визначено, що режим хіміотерапії неадекватний, провести його корекцію; – повторити бактеріологічне дослідження мокротиння. Дані мікроскопії мазка мокротиння та культурального дослідження найбільш інформативні ознаки ефективності терапії. Один позитивний результат культурального дослідження при позитивній клінічній динаміці може вказувати на лабораторну контамінацію або помилку. У такому випадку слід орієнтуватися на наступний результат культурального дослідження. Якщо цей результат буде негативним, або кількість колоній в ньому зменшиться, це буде свідчити про ефективність лікування. Позитивні результати мікроскопії мазка з негативними результатами культурального дослідження можуть вказувати на мертві бактерії в мазках і не означати невдачу лікування. Повторні культуральні та мікроскопічні негативні результати у пацієнтів з клінічним та рентгенологічним прогресуванням процесу можуть свідчити про неправильно встановлений діагноз туберкульозу; – медичний працівник має впевнитись, що пацієнт приймає усі призначені препарати. Із пацієнтом слід провести неформальну перехресну бесіду у відношенні прийому протитуберкульозних препаратів без присутності особи, яка здійснює ДОТ. Таку ж бесіду проводить особа, яка здійснює ДОТ. Таку тактику обирають для того, щоб уникнути маніпуляції пацієнтом особи, яка здійснює ДОТ. У випадку, якщо запідозрений факт маніпуляції, то особа, яка здійснює ДОТ, має бути заміненою або пацієнт переведений до іншого ДОТ-кабінету; – деякі хвороби можуть знижувати абсорбцію препаратів у шлунку (хронічна діарея, яка може бути у хворих з ВІЛ-інфекцією); – розглянути можливість хірургічного лікування.
Цикл лікування хворих на МР ТБ включає такі дії. Якщо немає ефекту від лікування, переглядається режим хіміотерапії та план лікування, у разі необхідності визначається нова схема лікування. Якщо у пацієнта постійно визначають у мазках мокротиння КСБ або у культурі МБТ через 4 місяці, та при цьому реєструють клінічне та рентгенологічне покращення, режим хіміотерапії не змінюють. У випадку зміни режиму лікування через невдачу лікування до нового режиму хіміотерапії слід включати не менше 4-х ефективних препаратів і розглядати можливість хірургічного лікування. Заборонено додавати 1 або 2 препарати до режиму хіміотерапії, який призвів до невдачі лікування. Заміну схеми лікування проводять не раніше, ніж через 4–6 місяців у разі продовження бактеріовиділення, яке підтверджується клінічною та рентгенологічною невдачею.
9.2 Показання для припинення лікування Протягом 3–4 місяців оцінюють необхідні зміни обраного плану лікування. Якщо у пацієнта відбувається прогресування хвороби або визначають відсутність ефекту від запровадженого лікування, слід визначити високий ризик невдачі лікування. Невдачу лікування неприпустимо оцінювати за одним критерієм. Хоча невдачу лікування не легко визначити, слід встановити момент, коли у пацієнта перестало відбуватися покращення. Ознаки, які вказують на невдачу лікування: – постійне бактеріовиділення, яке визначають шляхом мікроскопії мазка мокротиння або культурального дослідження після 8–10 місяців лікування; – ознаки прогресування туберкульозу або двобічний деструктивний процес, при якому унеможливлюється виконання хірургічних втручань; – поширена резистентність, при якій відсутня можливість додати до режиму хіміотерапії 2 препаратів; – кахексія, дихальна недостатність.
Для того, щоб встановити невдачу лікування необов’язково визначати у пацієнта усі перераховані вище ознаки. Виліковування маловірогідне, коли присутня хоча б одна з цих ознак. Епідеміологічне визначення невдачі лікування часто відрізняється від того, яке існує під час відміни терапії. Епідеміологічне визначення є результат лікування для когортного аналізу, тоді як клінічне рішення відмінити хіміотерапію роблять після клінічного спостереження, коли вичерпані усі можливості лікування.
9.3 Відміна хіміотерапії Якщо прийнято рішення невдачі лікування, тоді рекомендується відмінити хіміотерапію, за умови якщо медичний персонал, який має тісний зв’язок з хворим, впевнений, що усі препарати були застосовані та не існує можливості додавання інших препаратів чи застосування хірургічного втручання. Існує два важливих аргументи для відміни хіміотерапії та перехід на паліативне лікування. Перший аргумент стосується якості життя хворого: всі препарати, які застосовують у режимі хіміотерапії мають значні побічні реакції і продовження хіміотерапії, яка не призводить до ефекту, викликає додаткові страждання. Другий аргумент стосується здоров’я суспільства: подовження режиму хіміотерапії, який не призводить до позитивного ефекту, супроводжується поширенням медикаментозної резистентності штаму МБТ, який виділяє хворий, з формуванням суперрезистентного штаму та передачею його іншим.
9.4 Прийняття рішення про відміну хіміотерапії Прийняття рішення про відміну хіміотерапії здійснюється членами усієї команди, яка проводить лікування, включаючи лікарів, молодших спеціалістів з медичною освітою та осіб, що здійснюють ДОТ. Якщо таке рішення прийняте, складається план, який має бути наданий пацієнту та членам його родини. Цей план включає кількість візитів на декілька місяців. Під час домашніх візитів до пацієнтів є добра можливість поспілкуватись з членами родини пацієнта і подивитись умови його проживання. Не рекомендується відміняти терапію, якщо пацієнт не зрозуміє причини цієї дії і не погодиться з паліативним лікуванням.
9.5 Паліативне лікування пацієнтів з невдачею лікування у випадку МР ТБ Паліативне лікування складається з таких заходів: – знеболювання та зменшення симптомів захворювання. Парацетамол або кодеїн з парацетамолом полегшує помірну біль, зменшує кашель; – можливе застосування ізоніазиду та рифампіцину, незважаючи на наявність до них резистентності МБТ; – лікування дихальної недостатності: оксигенотерапія; – харчування: дробне, маленькими порціями; – симптоматичне лікування нудоти; – регулярні медичні візити; – продовження прийому патогенетичних препаратів. У хворих з депресією застосовують відповідні ліки; – госпіталізація, догляд в умовах хоспісу або вдома (умови, за яких пацієнт може перебувати вдома наведені у розділі 8.2). Перебування пацієнтів в умовах хоспісу або стаціонару має преваги над домашнім доглядом через більш доступну медичну допомогу та кращий інфекційний контроль; – догляд, профілактика пролежин, м’язових контрактур, санітарно-гігієнічні заходи; – інфекційний контроль. Пацієнти лишаються контагіозними протягом всього життя. Заходи інфекційного контролю мають суворо дотримуватись (див. розділ 11 ).
10 ЛІКУВАННЯ ОСІБ, ЯКІ БУЛИ В КОНТАКТІ З ХВОРИМИ НА МР ТБ
10.1 Лікування дорослих осіб із симптомами захворювання, які були у контакті з хворими на МР ТБ В усіх випадках розвитку туберкульозу у осіб, які були у вогнищі МР ТБ, проводять культуральне дослідження мокротиння та при його позитивному результаті - тест медикаментозної чутливості. До отримання результату тесту медикаментозної чутливості або відсутності росту МБТ, призначають емпіричний режим хіміотерапії, який базується на результатах тесту медикаментозної чутливості особи, від якої відбулося інфікування або за стандартним режимом хіміотерапії для IV категорії, який використовують у даному регіоні. Затримка діагностики МР ТБ і початку правильного лікування призводить до підвищення летальності та поширенню резистентних штамів МБТ. Якщо у пацієнта з вогнища МР ТБ із симптомами захворювання не підтвердився туберкульоз, тоді призначають антибіотики широкого спектру дії. При відсутності ефекту від цього лікування виконують комп'ютерну томографію легень, фібробронхоскопію з мікроскопічним та культуральним дослідженням промивних вод. Якщо у пацієнта з симптомами захворювання не підтвердився діагноз активного туберкульозу, фізикальне обстеження, мікроскопічне та культуральне дослідження мокротиння виконують щомісячно з повторною рентгенографією у разі необхідності.
10.2 Лікування дітей із симптомами захворювання, які були в контакті з хворими на МР ТБ Запідозрити МР ТБ у дітей можна у таких випадках: – дитина з близького контракту з хворим на МР ТБ; – дитина, яка була в контакті з хворим, який помер від ТБ на фоні лікування з високим ризиком МР ТБ (особа, яка тривалий час неефективно лікувалась, переривала лікування); – дитина з лабораторно підтвердженим діагнозом туберкульозу, у якої відсутній ефект від лікування при застосуванні адекватного стандартного режиму хіміотерапії.
Діагноз туберкульозу у дітей встановити важче, ніж у дорослих. Симптоми тривалого кашлю, задухи, відставання у фізичному розвитку, інтермітуючі лихоманки для дітей є неспецифічними. Бактеріологічне підтвердження ускладнюється через відсутність мокротиння та не часте виділення МБТ, оскільки діти хворіють на первинні форми туберкульозу.
Дітям, які мали контакт з хворим на МР ТБ, проводять такі обстеження: – клінічний огляд з детальним вивченням анамнезу захворювання; – туберкуліновий тест; – рентгенологічне обстеження органів грудної порожнини (бажано виконати комп’ютерну томографію); – мікроскопічне та культуральне дослідження мокротиння, індукованого мокротиння, аспірату шлунку/промивних вод; – ТМЧ у разі росту МБТ.
Якщо результати туберкулінової проби перевищують 5 мм, проте рентгенологічні та лабораторні дані не підтверджують діагноз туберкульозу, призначають антибіотики широкого спектру дії. Дітей спостерігають і періодично повторюють вищеперераховані обстеження. Якщо у дитини встановлений активний туберкульоз, призначають емпіричний режим хіміотерапії за даними ТМЧ особи, від якої відбулося інфікування, або за стандартним режимом хіміотерапії для IV категорії, який використовують у даному регіоні. Затримка діагностики МР ТБ і початку правильного лікування призводить до прогресування туберкульозу та підвищення летальності.
10.3 Хіміопрофілактика у осіб з вогнищ МР ТБ Оскільки немає доказів, що контактна особа інфікувалась мультирезистентними штамами МБТ, специфічна профілактика не проводиться або проводиться ізоніазидом як і у випадках контакту із хворими на звичайні форми туберкульозу. За контактними пацієнтами здійснюють диспансерне спостереження протягом 2 років. Протитуберкульозні препарати ІІ ряду призначають тільки у випадку розвитку активного захворювання.
11 МЕДИКАМЕНТОЗНА РЕЗИСТЕНТНІСТЬ ТА ІНФЕКЦІЙНИЙ КОНТРОЛЬ
Передача інфекції, викликаної резистентними штамами МБТ, здійснюється таким же чином, як і чутливих. Оскільки хворі з МР ТБ лишаються заразними більш тривалий період, вони можуть інфікувати більшу кількість людей.
Інфекційний контроль за МР ТБ здійснюється таким же чином як і за звичайним туберкульозом і відрізняється деякими елементами, що є специфічними для МР ТБ. Інфекційний контроль включає 3 компоненти: адміністративний, інженерний, індивідуальний захист органів дихання.
11.1 Адміністративний контроль Адміністративний контроль – це тактика та заходи, спрямовані на швидку ідентифікацію інфекційних випадків для попередження поширення інфекції та інфікування інших осіб. Адміністрація закладу відповідальна за інфекційний контроль. Вони складають план інфекційного контролю у закладі, до якого входить також навчання персоналу тактиці та процедурам інфекційного контролю. Основою адміністративного контролю є розподіл потоків хворих таким чином, щоб особи на заразні форми туберкульозу, мультирезистентний туберкульоз були відділені від інших пацієнтів, особливо від ВІЛ-інфікованих. Ідеальний варіант є ізоляція кожного хворого. У більшості випадків такі заходи не доступні і інфекційний контроль здійснюють шляхом групування пацієнтів із однаковими формами туберкульозу в одну палату. Пацієнтів на заразні форми туберкульозу розміщують в окремих палатах так, щоб в ці кімнати не попадали особи із підозрою на мультирезистентний туберкульоз. ВІЛ-інфікованих хворих з туберкульозом або підозрою на туберкульоз мають розміщувати в окремих палатах. Не слід розміщувати ВІЛ-інфікованих хворих разом з іншими хворими на туберкульоз. Не припустимо розміщувати ВІЛ-інфікованих в палати з хворими на МР ТБ або з підозрою МР ТБ. Хворі на лабораторно підтверджений МРТБ розміщують у палати з приблизно однаковим профілем медикаментозної резистентності МБТ. Після припинення бактеріовиділенням методом мікроскопії мокротиння хворі з ризиком мультирезистентного туберкульозу розміщуються в окремі палати до отримання результатів ТМЧ. Другою важливою складовою адміністративного контролю є тривалість перебування у стаціонарі. Тривале перебування у стаціонарі підвищує ризик внутрішньолікарняної передачі інфекції. Внутрішньолікарняне інфікування відбувається також на етапі діагностики. Слід розділити амбулаторні потоки таким чином, щоб найбільш уразливі контингенти, до яких належать діти, підлітки та ВІЛ-інфіковані не перехрещувались з амбулаторними пацієнтами.
11.2 Інженерний контроль В основі інженерного контролю (контролю за навколишнім середовищем) є припущення, що неліковані хворі на туберкульоз можуть попадати в приміщення, не зважаючи на заходи їх ідентифікації. Окрім того, є приміщення з високим ризиком передачі інфекції: кімнати для збирання мокротиння, бронхоскопічний кабінет, приймальне відділення, рентгенологічний кабінет, де можуть перебувати неліковані хворі на туберкульоз та МР ТБ. Засоби інженерного контролю зменшують ризик передачі інфекції шляхом зменшення концентрації інфекційних аерозолей у повітрі. Вони включають звичайну та механічну вентиляцію, ультрафіолетове випромінювання і застосування високоефективної фільтрації ультрадрібних частинок у повітрі. Інженерні засоби ніколи не можуть замінити адміністративний контроль. Ці 2 компоненти повинні працювати разом. Звичайна вентиляція є потужним компонентом інфекційного контролю. У теплий період року хворі мають більше перебувати на свіжому повітрі, де передача інфекції відсутня. Уночі, коли пацієнти перебувають у закритих приміщеннях із закритими вікнами, має працювати приточна механічна вентиляція та відточна вентиляція, що вмонтована у стіни приміщення. У кожній палаті та інших приміщеннях (маніпуляційні кабінети, рентгенологічний кабінет, кімната для збирання мокротиння), де перебувають хворі та персонал, у верхній частині стін мають бути встановлені лампи ультрафіолетового випромінювання. Перевагу слід надавати закритим типам ламп, які працюють у присутності хворих, не ушкоджуючи очі та шкіру. Додатково до кімнатних ламп, що розташовують у верхній частині стіни, використовують бактерицидні ультрафіолетові випромінювачі у вентиляційних трубах, пересувних пристроях для стерилізації повітря, які можуть переміщуватись із кімнати до кімнати. Ефективність цих засобів значно нижча, особливо у великих приміщеннях. У лабораторіях, що працюють з мультирезистентними штамами МБТ, має бути особливо суворий інженерний контроль, який викладено у посібнику ВООЗ щодо інфекційного контролю у закладах охорони здоров’я (ламінарні шкафи ІІ класу, вентиляційна система).
11.3 Індивідуальний контроль Оскільки адміністративний та інженерний контроль не забезпечують повний захист, третім компонентом попередження внутрішньолікарняної передачі інфекції є персональний захист органів дихання. Персональні респіратори кардинальним чином відрізняються від хірургічних масок, які не захищають від передачі туберкульозної інфекції. Маски для захисту від туберкульозу відомі як корпускулярні респіратори або прості респіратори. Ці респіратори мають затримувати дрібнодисперсні частинки розміром 1-5 мікрон. Таким вимогам відповідають гепа фільтри, які вмонтовані у респіратори. Респіратори мають щільно прилягати до обличчя в області носа та перенісся. Прилягання респіратора до обличчя має бути індивідуально підібраним. У осіб, які носять бороду, не може бути адекватне прилягання респіратора до обличчя. Персональні респіратори з гепафільтрами носить медичний персонал. Хворі на туберкульоз із бактеріовиділенням мають постійно носити хірургічні маски та закривати органи дихання рукою при кашлі. Мокротиння пацієнти збирають в індивідуальні контейнери, які щоденно збираються та спалюються. Засобів індивідуального захисту не достатньо, щоб попередити передачу туберкульозної інфекції через те, що вони не носяться постійно і можуть не використовуватись при спілкуванні з особами, в яких не підозрюють туберкульоз або МР ТБ. Тому більш важливими елементами інфекційного контролю є адміністративний та інженерний контроль.
11.4 Значення швидких тестів медикаментозної чутливості в інфекційному контролі Швидкі тести для визначення резистентності до рифампіцину та іншим препаратам є ефективний метод ідентифікації осіб на мультирезистентний туберкульоз для їх швидкої ізоляції від інших хворих.
12 МЕНЕДЖМЕНТ ПРОТИТУБЕРКУЛЬОЗНИХ ПРЕПАРАТІВ ІІ РЯДУ
Перелік основних лікарських засобів ВООЗ (2005) включає 9 протитуберкульозних препаратів ІІ ряду. Це не означає, що інші препарати, які необхідні для лікування хворих на МР ТБ, не можуть використовуватись. Препарати з цього переліку за вартістю та ефективністю найбільше відповідають вимогам адекватного лікування більшості пацієнтів. Цей перелік включає: ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, канаміцин, амікацин, капреоміцин, циклосерин, етіонамід, ПАСК. Для лікування хворих на МР ТБ застосовують етамбутол та піразинамід протягом 12 місяців, стрептоміцин при чутливості до нього - протягом 6 місяців, ізоніазид та рифампіцин при моно- та полірезистентності протягом 9 та 18 місяців відповідно. 12.1 Цикл медикаментозного менеджменту протитуберкульозних препаратів ІІ ряду Цикл медикаментозного менеджменту протитуберкульозних препаратів ІІ ряду включає 6 елементів: вибір препаратів, підрахунок потреби, розподіл, гарантія якості, раціональне використання. При виборі препаратів ІІ ряду враховують такі основні фактори: ефективність препаратів, існуюча стратегія лікування (див. розділ 3), профіль побічних реакцій, вартість.
Вимоги до забезпечення протитуберкульозними препаратами ІІ ряду полягають у правильному підрахунку необхідної кількості препаратів на певний період часу для гарантії безперебійного лікування. Існують 2 підходи визначення потреби у протитуберкульозних препаратах ІІ ряду: · По споживанню кожного окремого препарату за минулий період, що зафіксовано у відповідних журналах. Цей метод передбачає, що журнали по споживанню протитуберкульозних препаратів ІІ ряду велись акуратно та містять повну інформацію без пропусків, при цьому відома кількість кожного препарату ІІ ряду (табл. 12.1.1); · Підхід, заснований на кількості хворих у 4 категорії, яким були призначені конкретні препарати ІІ ряду. Цей метод використовують для визначення потреби у препаратах/препараті, які раніше не використовувалися, для того щоб встановити кількість препарату, який споживають за рік. При такому підході враховують кількість хворих, які лікуються певними режимами хіміотерапії: стандартними, емпіричними, індивідуалізованими. Збирають індивідуальні листи споживання препаратів одним хворим (табл. 5.1.2) і обраховується загальна кількість препарату.
Таблиця 12.1.1 Приклад розрахунку потреби в протитуберкульозних препаратах І та ІІ ряду
Примітки: * Для ізоніазиду - 9 міс; для рифампіцину – 18 міс; для стрептоміцину, канаміцину, амікацину, капреоміцину – 6 міс; для решти препаратів – 24 міс.
1) Споживання за місяць = кількість одиниць, що використана в минулому році 12 2) Кількість одиниць на курс лікування = кількість одиниць, що споживається за місяць х на кількість місяців застосування. 3) Кількість препарату, що закуповується = кількість препарату на курс лікування – залишок на 1 січня поточного року.
Таблиця 12.1.2 Приклад розрахунку потреби в протитуберкульозних препаратах ІІ ряду на 1 хворого, якого лікували стандартним режимом хіміотерапії для 4 категорії Хворий І. Режим лікування: 6КEZOflPas18EZOflPas
При визначенні потреби враховуються також такі фактори: кількість препаратів, які є в запасі; необхідний час для закупівлі та доставки препаратів; безпечні та адекватні умови їх зберігання; термін придатності ліків. Термін придатності протитуберкульозних препаратів ІІ ряду як і І ряду має коливатися від 18 до 36 місяців. Запас препаратів має бути таким, щоб перекрити час, потрібний на процедуру закупівлі та доставки препаратів.
13 СИСТЕМА ОБЛІКУ ТА ЗВІТНОСТІ
13.1 Основні реєстраційні форми і облік інформації Хворі на МР ТБ реєструються у 4 категорії, в якій використовуються облікові форми, що відрізняються за інформацією від облікових форм інших категорій.
13.1.1 Медична карта лікування хворого 4 категорії (ТБ 01) Ця карта є ключовим інструментом медичного персоналу для щоденного лікування хворих. Заповнюється медичним працівником при прийомі протитуберкульозних препаратів. Коли пацієнт виписується із стаціонару після перших місяців лікування, карта або її копія супроводжує пацієнта. Копію карти можна використовувати як реєстраційну форму для внесення фінальних результатів лікування. Медична карта лікування хворого 4 категорії включає такі розділи: Сторінка 1 · Базова демографічна та клінічна інформація. Прізвище, адреса, стать, вік, вага.
· Реєстраційний номер за 4 категорією. Це новий номер для кожного пацієнта, який зараховано до 4 категорії.
· Дата реєстрації за 4 категорією.
· Місце, номер та дата реєстрації при попередньому лікуванні.
· Реєстраційна група згідно з попереднім протитуберкульозним лікуванням та результатами когортного аналізу попереднього лікування: новий випадок, рецидив, лікування після перерви, лікування після невдачі 1-го курсу хіміотерапії, лікування після невдачі повторного курсу хіміотерапії, переведений, інші.
· Епізоди попереднього лікування. Цей розділ перераховує і описує будь-яке попереднє протитуберкульозне лікування та його результати. Починають з більш раннього періоду лікування і маркують його - номер 1. Специфічні препарати розміщують у блоці згідно їх абревіатур (абревіатура також наведена на лицьовій стороні індивідуальної карти лікування ТБ 01). Результати будь-якого попереднього лікування також мають вноситися туди (виліковування, завершене лікування, невдача, перерва). · Використання протитуберкульозних препаратів ІІ ряду при попередньому лікуванні. У цьому розділі відповідають “так”, якщо пацієнт отримував будь-який препарат ІІ ряду один чи більше місяців, що перераховані на лицьовій стороні медичної карти лікування ТБ 01. У протилежному випадку відповідають “ні”. · Інформація про ВІЛ-статус. Цей розділ реєструє чи проводилось коли-небудь тестування на ВІЛ, дата тестування, результат.
Сторінка 2 · Моніторинг шляхом мікроскопії мазка та культурального дослідження мокротиння. Вносять дату, номер зразка та результати мікроскопічного та культурального дослідження. Місяць “0” – це вихідні результати бактеріологічних досліджень на початку лікування за 4 категорією. Вимоги до моніторингу результатів мікроскопії мазка та культурального дослідження мокротиння наведені у розділі 7.2. · Результати ТМЧ. Вносяться дата та результати ТМЧ.
Сторінка 3 · Режим лікування. У відповідні секції вносять початковий режим лікування хворого за 4 категорією та будь-які зміни у процесі лікування. Один рядок використовується для кожної дати зміни препарату/препаратів у режимі хіміотерапії. Якщо доза препарату поступово підвищується на початку лікування (наприклад, етіонамід починали з 250 мг та збільшували дозу на 250 мг кожні 3 дні до досягнення повної дози), ця інформація не заноситься до індивідуальної карти лікування. · Реєстрація щоденного прийому протитуберкульозних препаратів під безпосереднім наглядом. Один рядок на місяць спрощує швидку оцінку прихильності до лікування. Одна ячейка передбачена для щоденної відмітки про прийом призначеного режиму хіміотерапії. · Маса тіла, лабораторний та рентгенологічний моніторинг. Ці пункти відмічають в останній колонці карти. Масу тіла – цифрою, лабораторний моніторинг (аналізи) – позначкою “+” – так виконували, “–” – ні не виконували; рентгенологічний моніторинг (через кому) – позначкою “+” – так виконували, “–” – ні не виконували. Рекомендовані інтервали цих досліджень наведені у розділі 7.2. · Результати лікування. Наприкінці лікування результати повинні бути внесеними до індивідуальної карти. Результати лікуванні наведені у розділі 1.3.
13.1.2 Реєстр хворих 4 категорії. Журнал реєстрації хворих 4 категорії (ТБ 03) Для хворих 4 категорії має бути окремий журнал реєстрації. Якщо пацієнти переводяться до 4 категорії через мультирезистентність, то у загальному реєстрі (журналі реєстрації випадків туберкульозу в районі ТБ 03) не відмічають результати лікування за категоріями 1, 2, 3. Переведення до 4 категорії фіксується у цих категоріях як “Заміна на 4 категорію”. Результати їх лікування будуть внесені до журналу реєстрації хворих 4 категорії. Якщо у пацієнта моно- або полірезистентність МБТ, що потребує невеликої корекції лікування, вони лишаються у тій категорії, де розпочали лікування, із внесенням необхідних змін до режиму лікування. Ці зміни вносять також до журналу реєстрації випадків туберкульозу в районі (ТБ 03). Якщо у пацієнта підозрюють мультирезистентність, він має лікуватися стандартним режимом хіміотерапії для МР ТБ та бути переведеним до 4 категорії, як описано вище. До журналу реєстрації хворих 4 категорії вносять усіх пацієнтів, які зараховані до 4 категорії (розділ 1.2). Журнал реєстрації хворих 4 категорії заповнюється із використанням інформації з медичної карти лікування хворого ТБ 01 і оновлюється регулярно новою. При первинній реєстрації, як правило, заповнюється тільки 8 колонок, решту інформації отримують з карти ТБ 01 протягом лікування хворого. Особа, відповідальна за ведення журналу (районний/міський фтизіатр), має вводити інформацію до журналу відразу ж, як тільки хворого зараховують до 4 категорії, з внесенням дати реєстрації. Необхідно відділяти квартали додатковим рядком. Для того, щоб пацієнт був вчасно зареєстрований у журналі ТБ 03 для 4 категорії, інформація про пацієнта із стаціонару, де встановлений діагноз МР ТБ і де він розпочав лікування, по телефону (електронною або звичайною поштою) повідомляється районному фтизіатру. Деякі пацієнти (з високим ризиком МР ТБ) можуть реєструватися пізніше, коли будуть отримані результати ТМЧ. Якщо пацієнт був неправильно зарахований до 4 категорії і результати ТМЧ не підтвердили мультирезистентність, він має бути переведеним знову до загального реєстру (журнал реєстрації випадків туберкульозу в районі ТБ 03) та повернутися на режим хіміотерапії тієї категорії, де він був первинно зареєстрованим. Інформація про цих пацієнтів має бути викресленою з журналу реєстрації хворих 4 категорії. Лишається тільки прізвище, ім’я, по-батькові та коментарі в останній колонці, що у пацієнта підтвердився туберкульоз із чутливими МБТ. Пацієнти з ризиком мультирезистентного туберкульозу, що зараховані до 4 категорії та внесені до журналу реєстрації для хворих 4 категорії, в яких за результатами ТМЧ встановили моно- або полірезистентність, можуть також закінчити своє лікування у тій категорії, де вони були первинно зареєстрованими з необхідними змінами режиму хіміотерапії, згідно з результатами ТМЧ. Цих пацієнтів також переводять до загального реєстру (журнал реєстрації випадків туберкульозу в районі ТБ 03), як описано вище. Результат ТМЧ має бути вписаний до журналу реєстрації хворих 4 категорії (в останню колонку). Інформацію про всіх пацієнтів, які переведені до загального реєстру з реєстру 4 категорії, заносять до журналу в той рядок, де ці пацієнти були вперше зареєстровані, з подальшим оновленням інформації у процесі лікування. До журналу реєстрації хворих 4 категорії пацієнти вносяться відразу ж, як їх зарахували до 4 категорії, незалежно від того розпочали вони лікування чи ні. До журналу реєстрації хворих 4 категорії вносять таку інформацію: · Реєстраційний номер за 4 категорією. Це індивідуальний номер для кожної особи, яка зарахована до 4 категорії. · Дата реєстрації до 4 категорії. · Прізвище, ім’я, по-батькові, стать, дата народження, адреса. · Номер реєстрації у журналі реєстрації випадків туберкульозу в районі (загальному реєстрі). Усі пацієнти мають бути занесеними до журналу реєстрації випадків туберкульозу в районі. Пацієнти, які за будь-яких причин не були зареєстрованими у журналі реєстрації випадків туберкульозу в районі, мають бути спочатку там зареєстрованими з присвоєнням номеру, а потім переведеними до 4 категорії та зареєстрованими в журналі реєстрації хворих 4 категорії. · Локалізація туберкульозу. Легеневий або позалегеневий (якщо пацієнт має легеневий та позалегеневий процес, він має бути зареєстрований як туберкульоз легень). · Група реєстрації. Описано у розділі 1.2. · ТМЧ. Дата та результати. Пацієнт може мати більше 1 результату ТМЧ. Вводити потрібно тільки той результат, на підставі якого він був зарахований до 4 категорії. Якщо даних ТМЧ ще немає, їх занесуть пізніше, коли отримають результат. Наступні результати ТМЧ не вносяться до журналу. Якщо у пацієнта декілька результатів ТМЧ у процесі лікування, вони відмічаються тільки у формі ТБ 01. · Причина реєстрації у 4 категорії. Причини реєстрації у 4 категорії включають підтвердження результатами ТМЧ або ризик МР ТБ (РМР ТБ). · Режим за 4 категорією. Абревіатурою вводять призначений режим хіміотерапії та дату початку лікування. · Моніторинг результатів лікування за мікроскопією мазка та культуральним дослідженням мокротиння. Вводять дату та результат. · Фінальний результат лікування. Розділ 1.2. · ВІЛ-тестування. · Коментарі. До цього розділу вноситься додаткова інформація (у тому числі про те, що у пацієнта не підтвердився діагноз МР ТБ та він переведений з 4 категорії в попередню.
13.1.3 Реєстр хворих 4 категорії. Лабораторні журнали реєстрації результатів мікроскопічного та культурального досліджень (ТБ 04/1, ТБ 04/2) У цих журналах реєструють результати мікроскопічного та культурального дослідження. Результати ТМЧ у хворих 4 категорії заносять до окремого журналу. Журнал результатів ТМЧ регулярно співставляють з журналом реєстрації хворих 4 категорії, для того щоб бути впевненим, що всі випадки МР ТБ зареєстровані в 4 категорії та внесені до відповідного журналу.
13.1.4 Реєстр хворих 4 категорії. Направлення на мікроскопічне та культуральне дослідження (ТБ 05, ТБ 06) Мікроскопічне та культуральне дослідження мазка мокротиння виконують в усіх випадках підозри на МР ТБ. Перша частина форми 06 повністю відповідає формі 06 по ДОТС програмі, середня частина форми передбачена для направлення на ТМЧ, в останній частині форми вказують результати культурального дослідження та ТМЧ. Форма, до якої внесені результати дослідження, направляється до клінічного відділення.
13.1.5 Реєстр хворих 4 категорії. Квартальний звіт про кількість хворих 4 категорії (ТБ 07) У цьому звіті міститься інформація про кількість хворих, які зареєстровані у 4 категорії та кількість хворих, які розпочали лікування за режимом 4 категорії. Значення має проміжок часу від моменту реєстрації до початку лікування та кількість хворих, які отримують лікування. Цей звіт показує кількість хворих на МР ТБ, зареєстрованих протягом кварталу, тип випадку. Цей звіт заповнюється із затримкою в один квартал, для того, щоб був час отримати результати культурального та мікроскопічного дослідження. Наприклад, про пацієнтів, які зареєстровані в першому кварталі року (від 1 січня до 31 березня) звітують в третьому кварталі після 1 липня.
13.1.6 Реєстр хворих 4 категорії. Звіт про результати лікування на кінець інтенсивної фази хіміотерапії через 6 місяців (ТБ 10) Попередні результати кожної когорти пацієнтів за квартал, які зареєстровані у 4 категорії, слід оцінювати через 6 місяців наприкінці інтенсивної фази. Цей звіт надсилається до Центрального реєстру для 4 категорії. Цей звіт потрібен для проводення моніторингу програми за попередніми результатами в когорті, оскільки остаточні результати їх лікування будуть отримані через 2–3 роки від початку лікування. Для більш повного моніторингу програми готується цей звіт через 9 місяців, коли остаточно закривається когорта. На цей час будуть отримані результати культурального дослідження усіх пацієнтів в когорті. Наприклад, звіт про пацієнтів, які почали лікування у І кварталі року (від 1 січня до 31 березня) подається у “Звіті про результати лікування на кінець інтенсивної фази” з 1 січня наступного року.
13.1.7 Реєстр хворих 4 категорії. Річний звіт про результати лікування хворих 4 категорії (ТБ 08) Цей звіт показує результати лікування за рік, що підтверджено результатами мікроскопічних та культуральних досліджень. Оскільки лікування має тривалий термін, форма 09 заповнюється через 24 і 36 місяців після того, як останній пацієнт розпочав лікування в когорті. Більшість пацієнтів закінчують лікування через 24 місяці і це дозволить оцінити попередні результати за показником виліковування. Оскільки декілька пацієнтів можуть лікуватися понад 24 місяці, форма заповнюється знову через 36 місяців після того, як останній пацієнт розпочав лікування в когорті. Тільки 36-місячна оцінка результатів лікування є фінальним звітом. Результати лікування пацієнтів, які були зараховані до 4 категорії та потім переведені до звичайного реєстру через те, що діагноз МР ТБ був не підтверджений, аналізуються у тій категорії, до якої він переведений.
13.2 Реєстрація та лікування хворих на хронічний туберкульоз Хронічний туберкульоз діагностують у пацієнтів, у яких визначають невдачу повторного курсу лікування за 2 категорією. Хворі на хронічний туберкульоз зараховуються до 4 категорії, згідно з якою лікуються.
13.3 Інші індикатори програми Окрім результатів 6-місячного курсу лікування та остаточних результатів лікування в когортному аналізі хворих на МР ТБ, для оцінки ефективності програми аналізують інші індикатори: · Тягар МР ТБ – абсолютна кількість МР ТБ серед нових та повторних випадків туберкульозу, включаючи хворих з невдачею лікування за 1, 2 категоріями. · Відсоток МР ТБ серед різних груп хворих, залежно від попереднього лікування: нові випадки, рецидиви, лікування після перерви, невдача лікування за 1, 2 категоріями. · Охоплення ТМЧ у різних групах хворих: нові випадки, рецидиви, лікування після перерви, невдача лікування за 1, 2 категоріями. · Охоплення лікуванням за 4 клінічною категорією серед пацієнтів, які зареєстровані у 4 категорії (кількість хворих, яким розпочато лікування поділити на загальну кількість хворих на МР ТБ). Цей індикатор слід аналізувати окремо у кожній групі пацієнтів, залежно від попереднього лікування.
13.4 Комп'ютеризовані системи Усі форми заповнюються вручну, проте електронна версія даних, які заносяться до медичної карти лікування хворого ТБ 01 містить інформацію, яка корисна для аналізу. Форми ТБ 07, ТБ 08 легко отримати з комп’ютерного реєстру.
13.5 Навчання Інформаційна система для МР ТБ потребує як базових знань по ДОТС інформаційній системі, так і додаткового навчання специфіці форм для МР ТБ. Необхідна регулярна супервізія працівниками центрального реєстру обласних реєстрів для забезпечення якісної інформації.
14. ХАРАКТЕРИСТИКА КІНЦЕВОГО ОЧІКУВАНОГО РЕЗУЛЬТАТУ ЛІКУВАННЯ Виліковування туберкульозу.
15. ТРИВАЛІСТЬ ЛІКУВАННЯ Термін основного курсу протитуберкульозної хіміотерапії становить 24 місяці (6-9 місяців в стаціонарі, 18-15 місяців – амбулаторно). Інтенсивна фаза триває 6 місяців, підтримуюча – 18 міс. Термін визначення невдачі лікування та можливої відміни лікування – 9-12 міс.
16. КРИТЕРІЇ ЯКОСТІ ЛІКУВАННЯ Конверсія мокротиння у межах інтенсивної фази основного курсу хіміотерапії (6 міс), відсутність серйозних побічних реакцій, одужання від туберкульозу протягом 2-х років лікування. Відновлення працездатності.
17. МОЖЛИВІ ПОБІЧНІ ДІЇ І УСКЛАДНЕННЯ Можливі побічні дії протитуберкульозних препаратів згідно з фармакологічними властивостями наведені у розділі 7 та у додатку 1.
18. РЕКОМЕНДАЦІЇ ЩОДО ПОДАЛЬШОГО НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ Хворі на МР ТБ потребують постійного диспансерного нагляду у 4 клінічній категорії з обстеженням у лікаря-фтизіатра не менше, ніж 1 раз на місяць. Після виліковування їх спостерігають у 5.1 групі диспансерного нагляду з обстеженням у фтизіатра не менше, ніж 4 рази на рік. Хворі на хронічний туберкульоз з неефективним лікуванням пожиттєво спостерігаються в 4 клінічній категорії. Заходи щодо надання медичної допомоги цим хворим наведені у розділі 9.
19. ВИМОГИ ДО ДІЄТИЧНИХ ПРИЗНАЧЕНЬ І ОБМЕЖЕНЬ Харчування має бути повноцінним, раціональним, збагаченим білками та вітамінами. Також хворим обов’язково необхідно рекомендувати: відмову від тютюнопаління, обмеження вживання алкоголю. Вимоги до харчування хворих на МР ТБ наведено у розділі 3.9.1.
20. ВИМОГИ ДО РЕЖИМУ ПРАЦІ, ВІДПОЧИНКУ, РЕАБІЛІТАЦІЇ Після виліковування туберкульозу пацієнти приступають до праці. Не рекомендується перебування під прямими сонячними променями, переохолодження та перегрівання. Хворі на хронічні хіміорезистентні форми туберкульозу направляються на МСЕК у зв’язку із стійкою втратою працездатності.
21. ОРГАНІЗАЦІЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ ХВОРИМ НА МР ТБ Надання медичної допомоги хворим на МР ТБ здійснюється у протитуберкульозних установах та закладах охорони здоров’я загального профілю. Діагностику мультирезистентного туберкульозу здійснюють в протитуберкульозних установах третинного рівня (розділ 3). Лікування хворих на мультирезистентний туберкульоз проводять в протитуберкульозних установах третинного рівня на стаціонарному етапі до припинення бактеріовиділення; в протитуберкульозних установах вторинного рівня і закладах охорони здоров’я загального профілю – у підтримуючу фазу хіміотерапії після виписки із стаціонару та припинення бактеріовиділення (розділ 3).
21.1 Обсяги медичної допомоги у протитуберкульозних закладах Діагностика МР ТБ. Діагностика МР ТБ проводиться у протитуберкульозних диспансерах/ лікарнях (третинний рівень надання медичної допомоги). Обов’язкові та додаткові діагностичні обстеження, які полягають в проведенні тесту медикаментозної чутливості та інших досліджень, що наведені у розділі 2.4, здійснюють у протитуберкульозних закладах третинного рівня в умовах стаціонару та амбулаторно. У протитуберкульозних диспансерах/лікарнях третинного рівня додаткові обстеження включають фібробронхоскопію, прискорені культуральні методи виявлення МБТ (BACTEC) та прискорені тести медикаментозної чутливості МБТ із використанням BACTEC, генетичних методів (ПЛР, ДНК-чіпи) при їх наявності. У ДУ “Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України”, окрім вказаних обстежень, проводять комп’ютерну томографію легень, імунологічне дослідження крові. Лікування хворих на МР ТБ. Лікування хворих на мультирезистентний туберкульоз проводять у протитуберкульозних закладах третинного рівня за стандартними та/або індивідуальними схемами хіміотерапії під безпосереднім наглядом медичних працівників. У протитуберкульозних закладах третинного рівня проводять інтенсивну і підтримуючу фази хіміотерапії. У протитуберкульозних закладах вторинного рівня та закладах охорони здоров’я загального профілю первинного та вторинного рівнів проводять тільки підтримуючу фазу хіміотерапії в амбулаторних умовах після припинення бактеріовиділення, що підтверджено 3 культуральними дослідженнями з інтервалом в 30 днів (розділ 8). У протитуберкульозних установах вторинного рівня проводять пожиттєве стаціонарне лікування хворих на хронічний туберкульоз із бактеріовиділенням. Амбулаторно-поліклінічна допомога хворим на МР ТБ Амбулаторно-поліклінічні заклади — ланка по лікуванню хворих на МР ТБ у підтримуючу фазу хіміотерапії після припинення бактеріовиділення, що підтверджено 3 культуральними дослідженнями з інтервалом в 30 днів. На цьому етапі проводиться лікування хворих як у протитуберкульозних диспансерах, так і у закладах охорони здоров’я загального профілю. У закладах охорони здоров’я загального профілю можливе проведення контрольованого лікування лише після призначень фтизіатра. Стаціонарне лікування Стаціонарне лікування хворих на МР ТБ здійснюється в протитуберкульозних диспансерах 3 рівня. Хворі на МР ТБ госпіталізуються для проведення інтенсивної фази лікування до припинення бактеріовиділення і досягнення клініко-рентгенологічного покращання. Підтримуючу фазу лікування можна проводити амбулаторно за умови забезпечення контрольованості лікування. Хворих на хронічний туберкульоз, які залишаються бактеріовиділювачами, пожиттєво лікують в протитуберкульозних установах 2 рівня із стаціонарним відділенням (розділ 9). Санаторне лікування Санаторне лікування надається хворим на МР ТБ на підтримуючому етапі основного курсу хіміотерапії для забезпечення його контрольованості та за соціальними показниками (харчування та проживання). Окрім того, санаторне лікування застосовують для реабілітації хворих на МР ТБ після завершення основного курсу хіміотерапії. ДОДАТОК 1
Інформація про протитуберкульозні препарати
Додаток 2
Інформація, яку включають для навчання пацієнтів
Зміст процесу навчання: · створити ефективне спілкування між пацієнтом та медичним працівником; · інформувати пацієнта про захворювання та лікування; · діалог з метою зміни відношення та звички.
Завдання навчання: · підтримати пацієнта; · інформувати; · консультувати; · пояснити; · виправити неправильну уяву; · сприяти усвідомленню ролі пацієнта у процесі лікування.
Методи, що застосовуються при навчанні: · інтерв’ю з пацієнтом (з’ясувати, що знає пацієнт про туберкульоз, задавати відкриті питання і на основі отриманої інформації розвивати програму навчання, сфокусувавши її на потреби кожного пацієнта); · коротка інформація; · дискусії, відповіді на питання; · аналіз змісту та оцінка знань пацієнта про туберкульоз.
Відповідно до періоду лікування інформацію можна розподілити: · на початку лікування; · на початку підтримуючої фази лікування; · під час підтримуючої фази; · наприкінці лікування. Щоб донести до хворих інформацію про туберкульоз та його лікування і переконати їх в необхідності безперервного прийому препаратів необхідно користуватися методами ефективного спілкування. Рекомендації: · задавайте питання і слухайте; · пропонуйте пацієнту задавати питання; · говоріть просто і ясно; · зробіть бесіду приємною для пацієнта; · говоріть з пацієнтом на доступній для нього мові; · обмежте обсяг інформації, повідомленої протягом однієї бесіди; · важливі питання обговорюйте на початку і наприкінці бесіди; · повторюйте ключову інформацію; · використовуйте конкретні приклади; · задавайте контрольні питання. При першій зустрічі з пацієнтом обговоріть такі теми: · поняття “ туберкульоз”; · туберкульоз виліковний; · лікування туберкульозу; · необхідність безпосереднього контролю за лікуванням; · розповсюдження туберкульозу; · симптоми туберкульозу; · шляхи розповсюдження туберкульозу, гігієна кашлю; · необхідність доведення лікування до кінця; · чого очікувати та що потрібно робити далі. Просвітницька робота – це безперервний процес. Після першої зустрічі з пацієнтом медпрацівник повинен повертатись до подібної роботи під час кожної бесіди. Необхідно обговорити: · тип та колір призначених препаратів; · кількість та частоту вживання таблеток/ін’єкцій; · побічні ефекти препаратів; · лікування у інтенсивній фазі; · періодичність і значення досліджень мокротиння та їх результатів; · лікування у підтримуючій фазі; · наслідки недотримання схем лікування або його припинення; · поняття “МР ТБ”; · консультація пацієнта щодо лікування при зміні місця проживання. Дотримання режиму лікування – означає, що пацієнт приймає усі призначені ліки протягом певного призначеного часу. Туберкульоз практично завжди виліковний, якщо пацієнт сприяє лікуванню. Безліч причин недотримання режиму лікування можна уникнути, якщо проводити просвітницьку роботу з пацієнтом. Навчання – метод покращення дотримання режиму: · впевніться, що пацієнт отримав необхідну інформацію; · впевніться, що дана інформація була зрозуміла і актуальна у даному випадку; · допоможіть зрозуміти пацієнтам важливість діагностики та лікування ТБ.
Додаток 3 Форма інформованої добровільної згоди пацієнта при виконанні Стандарту НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ ХВОРИМ НА ХІМІОРЕЗИСТЕНТНИЙ ТУБЕРКУЛЬОЗ
Я, _____________________________________, рік народження _________, проживаю за адресою: ____________________________________________ телефон_________________ даю добровільну згоду при виконанні Стандарту надання медичної допомоги хворим на хіміорезистентний туберкульоз. Про суть діагностичних і лікувальних заходів, про мету виконання Стандарту та можливі терміни дослідження та лікування я детально поінформований лікарем ___________________________________, який буде здійснювати ведення Стандарту. Я мав можливість задати лікареві усі запитання, які мене цікавили. Мене також ознайомили з інформацією для пацієнта. Я повідомлений про те, що мультирезистентний туберкульоз – це особлива форма туберкульозу, яка вимагає тривалого (24-36 місяців) щоденного лікування, яке неприпустимо переривати. Це інфекційне захворювання, яке являє собою небезпеку для оточуючих. Я буду суворо дотримуватись встановленого санітарно-гігієнічного режиму. Я повідомлений про власну відповідальність за дотримання призначеного режиму хіміотерапії для забезпечення виліковування та запобігання летального наслідку. Я повідомлений про те, що у разі переривання призначеного лікування буде поширюватись медикаментозна резистентність збудника туберкульозу до протитуберкульозних препаратів, що призведе до неефективності лікування. У разі тривалого неефективного лікування подальше його проведення буде недоцільним. При лікуванні цієї форми захворювання будуть застосовуватись протитуберкульозні препарати ІІ ряду, які мають більшу кількість побічних ефектів. Я розумію необхідність постійного спілкування з лікарем для своєчасної діагностики та лікування побічних реакцій, які можуть спричинити перерву або відміну протитуберкульозної хіміотерапії. У такому випадку можуть бути негативні наслідки щодо можливості виліковування. Після роз’яснення, я добровільно і цілковито згоден співпрацювати з лікуючим лікарем і негайно інформувати його про будь-які відхилення мого самопочуття. Я знаю, що відомості про моє захворювання є строго конфіденційними і не можуть бути піддані розголосу. Я погоджуюсь з тим, що результати обстеження і лікування можуть обговорюватися особами (лікарями та науковцями), які відповідальні за моє лікування, а при відсутності ефекту від лікування я буду направлений до закладу вищого рівня для подальшого обстеження і лікування. Згоду на участь у Стандарті діагностики і лікування туберкульозу даю добровільно, без будь-якого натиску з боку лікарів, дослідників чи адміністрації. Цю добровільну згоду скріплюю власноручним підписом.
Прочитав і погоджуюсь з цим текстом.“______”______________20___ р.
Підпис учасника Стандарту ____________________
Підпис лікаря _______________________ ЗМІСТ
Голова Комітету з питань протидіїВІЛ-інфекції/СНІДу та іншим соціально небезпечним хворобам В. І. Петренко
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Визначають
невдачу лікування за 1 кат., хворого переводять до 4 категорії
Стандартний
режим ХТ для 2 категорії: 
Стандартний
режим ХТ для 2 категорії: 
EZAm(Km)QEt/Pt(PAS)