 Нейробластома; Клінічний протокол лікування |
 |
КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ ЛІКУВАННЯ НЕЙРОБЛАСТОМИ У ДІТЕЙ
МКХ 10 – С.49
Нейробластома – це злоякісна пухлина симпатичної нервової системи ембріонального походження, що є однією з найбільш поширених солідних пухлин у дітей. Складає близько 8% всіх онкозахворювань дитячого віку. 90% хворих нейробластомою – це новонароджені та діти до 6 років. Розвивається нейробластома у будь-яких місцях, де знаходяться симпатичні ганглії. Найчастіше уражаються наднирники (25 % дітей до 1-го року та 45 % дітей старшого віку). У 14 – 28 % хворих первинна пухлина локалізується в задньому середостінні, у 11 % - в області шиї, у 2,5 – 3 % - в області малого тазу. В 1 % хворих первинну локалізацію встановити не вдається. Пухлина має надзвичайно високу схильність до генералізації. Первинно-метастатична форма зустрічається у 25 % дітей у віці до 1-го року та у 68 % - старших 1-го року. Метастазування переважно гематогенне. Найбільш характерним є метастазування в кістковий мозок (73 %), кістки (68 %), печінку (24 %), лімфатичні вузли (44 %), ЦНС (9 %), шкіру (1 %). Лікування нейробластоми комплексне, і залежить від стадії захворювання та імунологічних особливостей пухлини. Застосовується поліхіміотерапія, оперативне видалення первинної пухлини та метастазів, у деяких випадках застосовують променеву терапію для локального контролю. Для закріплення досягнутого ефекту у пацієнтів групи високого ризику застосовується мегадозова хіміотерапія з підтримкою стовбуровими гемопоетичними клітинами. Після закінчення основного лікування використовують підтримуючу терапію (хіміотерапія, біотерапія, імунотерапія). Використання сучасних хіміотерапевтичних засобів, активна хірургічна тактика дала певні результати, і дозволила досягти загальної виживаності 80 – 100 % у групах низького та середнього ризику (за даними протоколу „NB-97”, „SIOP 2001”). Проблемою залишається лікування тієї частини хворих дітей, що первинно відносять до групи високого ризику. Виживання у цій групі, при застосуванні звичайної терапії становить близько 10 – 15 %. Застосування мегадозової хіміотерапії з підтримкою автологічними стовбуровими клітинами дало змогу підняти рівень виживаності у групі високого ризику до 30 – 40 % . Нижче викладена стратегія лікування розроблена з урахуванням рекомендацій протоколу „NB-97”, що вивчався та опробувався в рамках багатоцентрового дослідження з 1997 по 2002 рік в Німеччині. Для вибору стратегії лікування використовують стадіювання за міжнародною класифікацією INSS.
Лікування за протоколом проводиться дітям віком від 0 до 18 років з вперше встановленим, морфологічно підтвердженим діагнозом нейробластоми.
?. Діагностика (Алгоритм обстеження дивись Додаток 4.)
а) первинне обстеження Метою первинного обстеження є: - встановлення морфологічного діагнозу (верифікація); - встановлення стадії захворювання - встановлення групи ризику
· Морфологічний діагноз повинен встановлюватись тільки на основі гістологічного обстеження тканини пухлини, отриманої шляхом пункційної чи відкритої біопсії. В разі виникнення сумніву, рекомендовано провести імуногістохімічне дослідження. Діагноз також може бути встановлений при виявленні скупчення типових пухлинних клітин у аспіраті чи пунктаті кісткового мозку, при достовірно підвищеному рівні катехоламінів у сечі (ванілін-мигдалева кислота, гомованілінова кислота), ферритину та ЛДГ у крові. · Визначення N-myc – ампліфікації обов’язкове (нативний матеріал, парафінові блоки). При неможливості визначити N-myc, як клінічні ознаки високого ризику розглядають: важкий загальний стан, трмбоцитопенію, підвищення рівня ЛДГ, неблагоприємний гістологічний варіант. · Визначення місця, розмірів, поширеності первинного та метастатичного вогнища проводяться шляхом фізикального обстеження пацієнта, УЗД, КТ, МРТ (хребет, череп), остеосцинтиграфія, сканування з mIBG.
б) етапне обстеження Метою етапного обстеження є: - визначення міри відповіді на призначене лікування (дивись Додаток 2)
Для оцінки відповіді рекомендується застосовувати методи, які використовувались при первинній діагностиці (для коректного порівняння).
в) заключне обстеження Метою заключного обстеження є: - визначення ремісійного статусу
Для оцінки ремісійного статусу рекомендується застосовувати методи, які використовувались при первинній діагностиці (для коректного порівняння).
??. Стадіювання (Дивись Додаток 1)
???. Групи ризику
а) група спостереження:
1. Діти віком менше 1 року з нейробластомою із стадією 1 - 3, 4S без N-myc ампліфікації і без загрозливих симптомів*. 2. Діти старші 1 року з нейробластомою без Nmyc-ампліфікації і без загрозливих симптомів із стадіями: - 1, 2а; - 2б з або без одночасно видалених уражених регіонарних лімфовузлів.
*Загрозливі симптоми - це важкий загальний стан або поява симптомів поперечного ураження спинного мозку, легеневої, ниркової, або іншої недостатності, порушення прохідності шлунково-кишкового тракту, що обумовлені наявністю пухлини.
б) стандартний ризик:
1. Діти віком менше 1 року з нейробластомою в стадії 1 - 3 без N-myc ампліфікації при розвитку загрозливих симптомів. 2. Діти віком більше 1 року з нейробластомою без N-myc ампліфікації із стадіями: - 2б, 3 - 1, 2а при розвитку загрозливих симптомів.
в) високий ризик
1. Пацієнти 1 - 3, 4S стадій при наявності N-myc ампліфікації. 2. Пацієнти із 4 стадією нейробластоми.
! Діти віком менше 1 року для уточнення діагнозу та подальшої тактики лікування повинні біти консультовані дитячим онкологом лікувального закладу 4-го рівня акредитації (Національний інститут раку).
! Діти групи високого ризику повинні бути консультовані спеціалістом лікувального закладу, де буде проводитись мегадозова терапія (Національний інститут раку).
?V. Стратегія лікування (План лікування дивись Додаток 6)
У пацієнтів групи спостереження після первинної операції/біопсії проводиться лише спостереження за можливою спонтанною регресією пухлини чи пухлинного залишку після оперативного втручання протягом 6 - 12 міс (до досягнення віку 12 місяців, якщо пухлина виявлена у віці до 6 місяців; до 18 місяців життя, при виявленні пухлини у віці старше 6 місяців). При виявленні методами променевої діагностики пухлинних залишків на момент закінчення періоду спостереження, проводиться повторне оперативне втручання. Обов’язковим є взяття матеріалу для морфологічного обстеження, бажаним – радикальне видалення пухлини.
Пацієнтам стандартного ризику після первинної операції/біопсії проводиться 4 блоки хіміотерапії, друге оперативне втручання для повного (чи максимального) видалення первинної або залишкової пухлини, курс променевої терапії (якщо гістологічно виявляються вітальні пухлинні залишки). Подальша тактика узгоджується із спеціалістами спеціалізованих закладів 4-го рівня акредитації (Національний інститут раку).
Пацієнтам групи високого ризику проводяться первинна операція/біопсія, 4 блоки хіміотерапії, повторна операція (якщо методами променевої діагностики виявляють пухлинні залишки), 2 блоки аналогічної хіміотерапії. На даному етапі може бути рекомендоване оперативне втручання для видалення пухлинних залишків (якщо виявляють пухлинні залишки), та визначення наявності у них життєздатної пухлинної тканини. Пацієнтам групи високого ризику рекомендована інтенсифікація лікування (високо-, мегадозова хіміотерапія з підтримкою кровотворення автологічними гемопоетичними стовбуровими клітинами) з послідуючою променевою терапією на місця, де виявлена життєздатна пухлина. При наявності протипоказів до проведення мегадозової хіміотерапії чи відсутності можливості її проведення, проводиться 4 блоки підтримуючої терапії з послідуючою променевою терапією на місця, де виявлена життєздатна пухлина. Після завершенні основного лікування, у цій групі проводиться біотерапія протягом 9 місяців. ! Діти віком до 6 місяців з 4 ст без N-myc ампліфікації не підлягають мегатерапії.
1. Хіміотерапія (Схеми хіміотерапевтичних блоків дивись Додаток 3)
- Використовується чергування хіміотерапевтичних режимів „N5” та „N6” - Режим „N4” у дітей віком менше 6 місяців - Режим „N7” як режим підтримуючої терапії - Режим „БуМел” як режим мегадозової хіміотерапії Умови для початку блоків ПХТ 1. Задовільний загальний стан (індекс Карновського більше 50). 2. Відсутність гострого інфекційного процесу. 3. Лейкоцити більше 2 х 109/л, гранулоцити більше 0,5 х 109/л. 4. Тромбоцити більше 50 х 109/л. 5. Гемоглобін більше 70 г/л. 6. Кліренс креатиніну не менше 70 мл/хв/1,73м2.
Особливості дозування: Дітям віком менше 1 року проводять перерахунок доз препаратів на кілограм маси тіла (1 м2 = 30 кг).
Інтервали: Починаючи з другого блоку «N4», наступний блок повинен проводитись по можливості відразу після виходу з фази мієлосупресії. При стабілізації клінічного стану допустима пауза 2 - 3 тижні від початку попереднього блоку. Редукція доз чи введення КСФ у дітей менше 1 року не передбачено.
Рекомендовані інтервали між блоками „N5” та „N6” – 21 день (від дня 1 попереднього блоку до дня 1 наступного). Допускається затримка наступного блоку на 1 тиждень (у зв’язку із токсичністю). У такому випадку модифікація доз препаратів у наступних блоках не проводиться.
Модифікація доз препаратів в залежності від токсичності. · Ототоксичність вище 2 ступеня: заміна цисплатини на карбоплатину 100 мг/м2/д (1-4) (96 год) в/в · Нефротоксичність вище 1 ступеня, або кліренс креатиніну менше 70 мл/хв/1,73м2: заміна цисплатини на карбоплатину 100 мг/м2/д (1-4) (96 год) в/в · Кардіотоксичність вище 1 ступеня: відміна доксорубіцину без заміни. · Фебрильна нейтропенія чи нейтропенія більше 7 днів після «N5»: знизити дозу етопозиду до 80 мг/м2/день в наступному блоці. · Фебрильна нейтропенія чи нейтропенія більше 7 днів після «N6»: знизити дозу іфосфаміду до 1.0г/м2/д, дакарбазин виключається без заміни. · Недосягнення достатнього пригнічення кісткового мозку (лейкоцити не менше 2,5 х 109/л, тромбоцити не менше 50 х 109/л): збільшити дозу етопозиду та іфосфаміду на 20% в наступному блоці.
Тривалість лікування блоками «N4» Для стадії 4S лікування продовжують до припинення прогресування або вираженої стабілізації стану. Лікування відновлюють лише при виникненні прогресування (блоки «N4», або «N5» і «N6 залежно від віку дитини). Для стадій 2, 3 і 4 лікування блоками «N4» триває до досягнення шестимісячного віку, пізніше застосовують блоки «N5» і «N6».
2. Оперативне лікування Метою первинного оперативне втручання є отримання достатньої кількості інформативного матеріалу для гістологічного та молекулярно-генетичного дослідження. У матеріалі біопсії пухлини чи метастатичного лімфатичного вузла повинно бути не менше 50% живої пухлинної тканини. Повне чи субтотальне видалення пухлини не є завданням первинної операції. Тільки у випадку можливості видалення пухлини без загрози загальному стану пацієнта чи суміжним із пухлиною органам, проводиться повне її видалення. Метою другої операції (якщо перша була діагностичною) є субтотальне, а краще, радикальне видалення залишкової пухлини. Під час операції проводиться ревізія та біопсія усіх підозрілих на пухлинні залишки чи метастатичні вогнища місць, а також накладання металевих кліпс для планування можливої променевої терапії. Час проведення другої операції планують з урахуванням регресу пухлини. Рекомендовано проводити операцію після 4 блоків ХТ, але не пізніше ніж після 6 блоків.
3. Променева терапія
У пацієнтів групи стандартного ризику променева терапія призначається: 1. При недостатній відповіді (ЧВ, ЗВ, П) після 4-х блоків хіміотерапії, що не дає можливості провести операцію (створення умов для радикальної операції). 2. При виявленні активних пухлинних залишків (гістологічно, сцинтиграфія) після видалення пухлини (друге оперативне втручання). У пацієнтів групи високого ризику (тільки пухлинні залишки) : 1. При виявленні активних пухлинних залишків (гістологічно, сцинтиграфія) після 6 блоків ПХТ та видалення пухлини (друге оперативне втручання). 2. При виявленні активних пухлинних залишків (гістологічно, сцинтиграфія) після мегадозової ХТ. Рекомендований час для проведення променевої терапії – незадовго до, або незадовго після мегадозової хіміотерапії або під час підтримуючої терапії. Другий варіант виключає накладання побічних ефектів мегатерапії і опромінення. При цьому інтервал між мегадозовою хіміотерапією та променевою терапією не повинен перевищувати 6 - 8 тижнів.
Сумарна вогнищева доза на пухлинне вогнище складає 36-40 Гр., разова вогнищева доза 1,8 - 2,0 Гр.
! Питання проведення променевої терапії дітям менше 3 років (доза та зони опромінення) повинно вирішуватись за участю спеціалістів променевих терапевтів установ 4 рівня акредитації (Національний інститут раку). Додаток 1. Стадіювання
1. Міжнародна система стадіювання по INSS
2. TNM – класифікація (V перегляд)
Т – первинна пухлина. Беручи до уваги, що часто неможливо відрізнити первинну пухлину і прилеглі до неї лімфатичні вузли, оцінка проводиться з урахуванням усієї пухлинної маси. Якщо виникає сумнів (багатовогнищева пухлина), зміни визнаються метастазами.
Тх – недостатньо даних для оцінки первинної пухлини Т0 – первинна пухлина не визначається Т1 – одинична пухлина до 5 см в найбільшому вимірі Т2 - одинична пухлина до 10 см в найбільшому вимірі Т4 – мультицентричні пухлини, що виникли одночасно
N – регіонарні лімфатичні вузли. Nх – недостатньо даних для оцінки стану регіонарних лімфатичних вузлів N0 – немає ознак метастатичного ураження регіонарних лімфатичних вузлів N1 – регіонарні вузли уражені пухлиною
М – віддалені метастази Мх – недостатньо даних для визначення віддалених метастазів М0 – немає ознак віддалених метастазів М1 – є віддалені метастази.
Групування по стадіям Стадія 1 Т1 N0 М0 Стадія 2 Т2 N0 М0 Стадія 3 Т1 N1 М0 Т2 N1 М0 Т3 будь-яка N М0 Стадія 4а Т1 будь-яка N М1 Т2 будь-яка N М1 Т3 будь-яка N М1 Стадія 4б Т4 будь-яка N будь-яка М
Додаток 2. Критерії оцінки відповіді (INRC)
Додаток 3. Схеми терапевтичних режимів.
План хіміотерапії блок «N4»
Вінкристин Доксорубіцин
Дні 1 2 3 4 5 6 7
Доксорубіцин 0,5 мг/кг/день, в 1-й, 3-й, 5-й дні як 30 - 60 хвилинна інфузія
Вінкристин 0,025 мг/кг/день, в 1-й, 3-й, 5-й дні як болюс
Циклофосфамід 10 мг/кг / день, в 1 – 7-й дні як 5-ти хвилинна інфузія, або через рот
План хіміотерапії блок «N5»
Дні 1 2 3 4 5 6 7
Цисплатин 40 мг/м2/день 1-4 дні як безперервна 96-годинна інфузія
Етопозид 100 мг/м2/день 1-4 дні як безперервна 96-годинна інфузія
Вінбластин 3 мг/м2/день 1 день як болюсна інфузія
Паралельна інфузія 3000мл/м2/день 1-6 дні як безперервна інфузія (0,9% NaCl/5% Глюкоза)
Дозування для дітей менше 1 року: Цисплатин 1,3 мг/кг/день Етопозид 4,2 мг/кг/день Вінбластин 0,1 мг/кг/день
Паралельна інфузія Дні 1 2 3 4 5 6 7 8 Вінкристин 1,5 мг/м2/день 1 та 8 день як 1- годинна інфузія (максимально 2мг), вводити окремо!
Дакарбазин 200 мг/м2/день 1-5 дні як 1-годинна інфузія, в світлозахисному резервуарі.
Іфосфамід 1,5 г/м2/день 1-5 дні як тривала 115-годинна інфузія з перервою для Дакарбазину
Доксорубіцин 30 мг/м2/день 6 та 7 дні як 4-годинна інфузія
Паралельна інфузія 3000 мл/м2/день 1 – 7 дні як безперервна інфузія (0,9% NaCl/5% Глюкоза)
Дозування для дітей менше 1 року: Вінкристин 0,05 мг/кг/день Дакарбазин 6,7 мг/кг/день Іфосфамід 50 мг/кг/день Доксорубіцин 1 мг/кг/день
Циклофосфамід
Дні 1 2 3 4 5 6 7 8
Циклофосфамід 150 мг/м2/день в 1 – 7-й дні як 5-ти хвилинна інфузія, або через рот
Бусульфан
Мелфалан
СКПК
Дні -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0
Бусульфан 1 мг/кг/прийом 4 рази в день з інтервалом 6 год (-8, -7, -6, -5 день) через рот
Мелфалан 140 мг/м2 (-3 день) як коротка 30-хвилинна інфузія
СКПК ?
2,5х106/кг СД34+ клітин як болюсна інфузія (без фільтра)
Дослідження в динаміці для пацієнтів групи спостереження (грудні діти із стадіями 1 - 3 і 4S, старші 1 року з стадіями 1, 2r) протягом спостережного періоду 6 – 12 місяців.
Дослідження в динаміці для пацієнтів стандартного та високого ризику.
Додаток 5. Диспансерне спостереження
Контрольні обстеження в період наступного спостереження (після закінчення лікування/періоду спостереження)
Додаток 6. Схема терапії: Стандартний ризик
1________4____________8-9_________11-12________
Блок N4 (до 6 міс життя) Вінкристин - 0,025 мг/кг 1,3,5 дні болюс внутрішньовенно Доксорубіцин – 0,5 мг/кг 1,3,5 дні 30-60 хв внутрішньовенно Циклофосфан – 10 мг/кг 1- 7 дні болюс внутрішньовенно
Блок N5 Цисплатина - 40 мг/м2 1-4 дні 96 год внутрішньовенно Етопозид – 100 мг/м2 1-4 дні 96 год внутрішньовенно Вінбластин – 3 мг/м2 1 день болюс внутрішньовенно Блок N6 Вінкристин – 1,5 мг/м2 1-8 дні болюсно внутрішньовенно Дакарбазин – 200 мг/м2 1-5 дні 1 год внутрішньовенно Іфосфамід – 1500 мг/м2 1-5 дні 120 год внутрішньовенно Доксорубіцин – 30 мг/м2 6-7 дні 4 год внутрішньовенно
Блок N7 Циклофосфан - 150 мг/м2 1-8 дні через рот Схема терапії:
1_____4______7______10______15_____18______________________21_____24-25_______
* - Колонієстимулюючий фактор (КСФ) рекомендований для дотримання вказаних інтервалів між блоками, та для мобілізації стовбурових клітин крові. ** - Променева терапія тільки при виявленні пухлинних залишків *** - Біотерапія (13-цис ретиноєва кислота) 160 мг/м2/д (1-14) через рот 6 циклів з перервою 14 днів.
Директор Департаменту материнства, дитинства та санаторного забезпечення Р.О. Моісеєнко
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Циклофосфамід
Цисплатин
Паралельна
інфузія
Вінкристин
Дакарбазин
Іфосфамід
Доксорубіцин 
Високий ризик:
