ЗАТВЕРДЖЕНО

Наказ Міністерства охорони здоров’я України _______________ № ______

 

 

Клінічний протокол лікування нефробластоми (пухлина Вільмса)

у дітей

МКХ 10 – С.64

 

 

Нефробластома - злоякісна пухлина паренхіми нирки. Захворюваність цією патологією складає 1 на 100 000 дітей. За частотою розповсюдження серед злоякісних пухлин дитячого віку займає 5 місце. У хлопчиків та дівчаток частота виникнення нефробластоми приблизно однакова. Пік виявлення у дітей пухлини Вільмса припадає на вік від 1 до 4 років. Ураження обох нирок зустрічається у 5 % випадках, і частіше спостерігається у дітей віком до 2 років.

Запропонована стратегія діагностики та лікування розроблена з урахуванням рекомендацій протоколу «SIOP – 2001». При лікуванні за данним протоколом рівень 5 – річного безрецидивного виживання досягає:  при І стадії 87 %, при ІІ стадії 8 5%, при ІІІ стадії 74 %, при IV стадії 50 %.

 

Стадіювання:

         I. Пухлина обмежена ниркою та, може бути повністю видалена.

         II. Пухлина виходить за межі нирки, але може бути повністю видалена, підтверджена гістологічно:

- проникнення пухлини за капсулу нирки (уражена навколониркова чи навколоворітна   клітковина);

- метастази в лімфовузли воріт нирки та парааортальні лімфовузли

(при відсутності уражень лімфовузлів реєструється ІІ (N-) стадія, при        їх залученні – ІІ (N+) стадія);

 - проникнення у екстраренальні судини;

 - проникнення у сечовід;

 III. Пухлина виходить за межі капсули нирки, неповне видалення пухлини, або:

 - передопераційна біопсія;

 - розрив капсули пухлини до або під час операції;

 - пухлина проростає очеревину, виявлено метастази в очеревину;

 - ураження абдомінальних лімфовузлів;

 - пересічені чи видалені пухлинні тромби в краях резекції судин, сечоводу;

 - пухлина за межами хірургічного розрізу.

IV. Віддалені метастази (в легені, печінку, кістки, головний мозок та інші органи), чи метастази в лімфовузли з протилежного боку від розташування пухлини.

 V. Двобічна нефробластома.

Морфологічна класифікація

Відповідно до рекомендацій протоколу «SIOP-2001», морфологічні типи нефробластоми  поділяють на три основні групи ризику за гістологічним варіантом, ступенем злоякісності та прогнозом розвитку рецидиву захворювання.

1.Низький ризик:

-   мезобластична нефрома;

-   частково  диференційована кістозна нефробластома;

- повністю некротизована нефробластома.

 

2.Середній ризик:

- епітеліальний тип;

- стромальний тип;

- змішаний тип;

- регресивний тип;

- локальна анаплазія;

 

3. Високий ризик:

- бластемний тип;

- дифузна анаплазія;

- світлоклітинна саркома нирки;

- рабдоїдна пухлина нирки.

 

ТNМ- клінічна класифікація:

Т_Х - Первинна пухлина не може бути оцінена

Т₀ - Відсутні ознаки первинної пухлини

Т₁ - Одностороння пухлина, розмір (включаючи нирку) 80 см² або менше

Т₂ - Одностороння пухлина, розмір (включаючи нирку) більш як 80 см²

Т₃ - Одностороння пухлина, з розривом до початку лікування

Т₄ - Білатеральна пухлина.

 

N_X - Реґіонарні лімфовузли не можуть бути оцінені

N₀ - Відсутнє ураження реґіонарних лімфовузлів

N₁ - Метастази в реґіонарні лімфовузли

 

М_Х - Віддалені метастази не можуть бути оцінені

М₀ - Відсутні віддалені метастази

М₁ - Віддалені метастази

 

рТNМ

рТ_Х - Первинна пухлина не може бути оцінена

рТ₀ - Відсутні ознаки первинної пухлини

рТ₁ - Повністю інкапсульована пухлина, повне видалення з гістологічно підтвердженими вільними від пухлини краями

рТ₂ - Пухлина переходить межі капсули або паренхіми нирки, повне

          видалення

рТ₃ - Пухлина переходить межі капсули або паренхіми нирки, неповне

          видалення, передопераційний або інтраопераційний розрив

рТ₄  - Білатеральна пухлина

 

рN_X  - Реґіонарні лімфовузли не можуть бути оцінені

рN₀ - Відсутнє ураження реґіонарних лімфовузлів

рN₁ - Метастази в реґіонарні лімфовузли

 

рМ_Х  - Віддалені метастази не можуть бути оцінені

рМ₀ - Відсутні віддалені метастази

рМ₁ - Віддалені метастази

 

Діагностика

 

Первинне обстеження

1.Соматичне обстеження:

- зріст та вага дитини;

- межі та розміри пухлини;

- розміри печінки;

- артеріальний тиск;

- стан периферійних лімфатичних вузлів;

- вроджені аномалії (аниридія, гемігіпертрофія, урогенітальні вади, тощо);

2.Лабораторні дослідження:

- загальний аналіз крові та сечі;

- біохімічні показники крові;

- коагулограма;

- рівень креатиніну сироватки крові;

- катехоламіни сечі (HVA, VMA, DOPA)

3.Інструментальні методи дослідження:

-  УЗД органів черевної порожнини (розміри та об’єм^* пухлини перед початком лікування і перед операцією);

-  Rö –графія органів грудної порожнини у 2-х проекціях;

-  екскреторна урографія;

- КТ – сканування черевної і грудної порожнин (з обов’язковим болюсним контрастуванням);

-  Селективна ренальна ангіографія (при підозрі на пухлинний тромбоз порожнистої та ниркової вен);

- При відсутності підтвердження діагнозу методами променевої діагностики - пункційна біопсія (під загальним знеболенням, заднім заочеревинним доступом, при можливості під контролем УЗД чи КТ);

-  ЕхоКГ.

-  Реносцинтиграфія при двобічному ураженні нирок.

 

^* Визначення об'єму пухлини:   a X b Х с Х  0,523 =  см³  (а – довжина, b – ширина, с - висота). 

 

Покази до пункційної біопсії:

Атипова клініка:

1. Вік дитини більше 5 - 6 років;

2. Інфекція сечовивідних шляхів;

3. Септицемія;

4. Запалення поперекового м’язу.

Нетипові рентгенологічні дані:

1. Наявність в пухлині кальцифікатів;

2. Значна лімфаденопатія;

3. Ниркова паренхіма не візуалізується;

4. Об’ємний екстраренальний процес.

 

Протипокази для проведення тонкоголкової біопсії:

1. Вік дитини менше 6 місяців;

2. Підозра на розрив пухлини або кровотечу;

3. Кістозна структура пухлини^*.

 

^* Тонкоголкова біопсія не є ефективною при кістозній структурі пухлини. Для встановлення діагнозу в такому випадку рекомендується  проводити відкриту біопсію.

 

Лікування

 

Стандартними елементами терапії хворих на пухлину Вільмса є проведення передопераційної поліхіміотерапії, оперативне втручання (нефрадреналектомія, резекція нирки), післяопераційна поліхіміотерапія в залежності від стадії та групи ризику, променева терапія.

NB! Хворих з двобічним ураженням нирок рекомендовано направляти  на лікування в Національний інститут раку.  

 

Передопераційна хіміотерапія

o Для локальної форми нефробластоми використовується вінкристин 1,5 мг\м²  (максимальна доза 2 мг) щотижня (4 введення); актиноміцин Д 45 мкг\кг (максимальна доза 2 мг) 1-й і 3-й тиждень внутрішньовенно струйно.

o Для метастатичної форми використовується вінкристин 1,5 мг\м² (максимальна доза 2 мг) щотижня (6 введень); актиноміцин Д 45 мкг\кг (максимальна доза 2 мг) 1-й, 3-й, 5-й тиждень внутрішньовенно струйно; доксорубіцин 50 мг\м² 1-й, 5-й тиждень внутрішньовенно за 4 - 6 годин.

o При білатеральній пухлині Вільмса проводиться хіміотерапія (2 блоки вінкристин 1,5мг\м²; актиноміцин Д 45мкг\кг і 2 блоки вінкристин 1,5мг\м² – 4 тижні), виконується оцінка ефективності проведеного лікування (УЗД черевної порожнини), при зменшенні пухлини продовжується лікування у тому ж режимі ще 4 тижні, при стабілізації процесу, чи при прогресуванні хвороби – на 5 тиждень лікування проводиться: доксорубіцин 50мг/м², вінкристин 1,5мг\м², актиноміцин Д 45мкг\кг, 6 – тиждень: вінкристін 1,5мг\м²,  7 – тиждень: вінкристин 1,5мг\м^², актиноміцин Д 45мкг\кг, 8 – тиждень:  вінкристин 1,5мг\м². Після закінчення передопераційної терапії виконується оцінка ефективності лікування та визначається об'єм оперативного втручання.

Хірургічне лікування

Виконується поперечний трансабдомінальний розріз. Обстеження черевної порожнини починають з визначення рухливості та резектабельності пухлини.

Обстежують печінку, лімфатичні вузли, контрлатеральну нирку. Кожна уражена ділянка повинна бути видалена, чи біоптована (при неможливості видалення) а місце її - промарковане. Якщо не можливо виконати нефрадреналектомію, то в такому разі повинна бути виконана біопсія пухлини.

Першим етапом нефрадреналектоміі, якщо це можливо, має бути виділення, лігування та пересічення магістральних судин нирки. Ниркова артерія повинна бути лігована першою.

Пухлину видаляють єдиним блоком з капсулой та жировою клітковиною. Не рокомендовано проводити розширені оперативні втручання, такі, як резекція підшлункової залози. 

Необхідне уважне обстеження порожнистої та ниркової вен. Виявлені тромби повинні бути видалені. Наднирник може не видалятися, якщо залишається достатня неуражена ділянка між пухлиною та залозою.  Сечовід відсікається максимально близько до сечового міхура. Обов´язковою є біопсія регіональні та збільшених нерегіональних лімфовузлів, навіть якщо візуально нема підозри на їх враження.

Часткова нефректомія може бути рекомендована в якості локального контролю, особливо при білатеральній пухлиниі Вільмса. Небажаним є використання цієї хірургічної методики при класичному ураженні однієї нирки через те, що процес може бути розповсюдженим і залишається ризик дисемінації хвороби. В кожному випадку питання органозберігаючої операції вирішується індивідуально.

 

 Протипокази для проведення часткової нефректомії:

1) передопераційна біопсія пухлини;

2) пухлина інфільтрує екстраренальні структури;

3) метастази в інтраабдомінальні лімфатичні вузли, діагностовані на етапі передопераційного обстеження;

4) пухлинний тромб в нирковій або нижній порожнистій вені;

5) пухлина займає більш ніж 1/3 нирки;

6) мультифокальне ураження;

7) центральна локалізація пухлини;

8) ураження лоханки нирки;

9) гематурія;

10)недостатній досвід в проведенні часткової нефректомії.

 

Легеневі метастази при можливості видаляють. Оперативне втручання виконується якомога раніше після проведення первинної нефректомії. Оптимальним об´ємом оперативного втручання є  атипова резекція легені, сегментектомія або лобектомія. Оперативне втручання в об’ємі пульмонектомії не виконується.

 

Післяопераційна хіміотерапія :

o Стадія І, низький ризик - не потребує подальшого лікування.

o Стадія І, середній ризик - вінкристин 1,5 мг\м²  (максимальна доза 2 мг) щотижня (4 введення); актиноміцин Д 45 мкг\кг (максимальна доза 2 мг) на 2-му тижні (день 7-мий) внутрішньовенно струйно.

o Стадія І, високий ризик або стадія ІІ\ІІІ середній ризик - вінкристин 1,5 мг\м² (максимальна доза 2 мг) щотижня (8 введень), після чого 6 курсів на день 1-й і 7-мий з інтервалом 2 тижні між курсами (12 введень); актиноміцин Д 45 мкг\кг (максимальна доза 2 мг) на 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26-й тиждень (9 введень) внутрішньовенно струйно; доксорубіцин 50 мг\м² кожні 6 тижнів починаючи з 2-го внутрішньовенно за 4 – 6 годин.

o Стадія ІІ, низький ризик або стадія ІІ\ІІІ середній ризик - вінкристин 1,5 мг\м² (максимальна доза 2 мг) щотижня (8 введень), після чого 6 курсів на день 1-й і 7-мий з інтервалом 2 тижні між курсами (12 введень); актиноміцин Д 45 мкг\кг (максимальна доза 2 мг) на 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26-й тиждень (9 введень) внутрішньовенно струйно.

o Стадія ІІ або ІІІ, високий ризик – циклофосфамід 450 мг\м²  3дні, перед яким в перший день циклу доксорубіцин 50 мг\м² (6 курсів) – на 1, 7, 13, 19, 25, 31 тиждень. На 4, 10, 16, 22, 28, 34 тиждень – етопозид 150 мг\м²  3 дні та карбоплатин 200 мг\м²  3 дні.

o Стадія ІV (метастази відсутні або повністю видалені) – вінкристин 1,5 мг\м² (максимальна доза 2 мг) щотижня (8 введень) та потім на 11, 12, 14, 15, 17, 18, 20, 21, 23, 24, 26, 27 тижні (20 введень), актиноміцин Д 45 мкг\кг (максимальна доза 2 мг) на 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26 тижні (9 введень); доксорубіцин 50 мг\м² на 2, 8, 14, 20 тижні.

o Стадія ІV (метастази неоперабельні або видалені неповністю) – опромінення на перший день та впродовж 2 тижнів після операції. Етопозид 150 мг\м² 3дні годинна інфузія на 4, 10, 13, 16, 22, 25, 28, 34 тижні (24 введення); карбоплатин 200 мг\м² 3дні годинна інфузія на 4, 10, 13, 16, 22, 25, 28, 34 тижні (24 введення); циклофосфамід 450 мг\м² 3дні годинна інфузія на 1, 7, 19, 31 тижні (12 введень); доксорубіцин 50 мг\м²  на 1, 7, 19, 31 тижні (4 введення).

o Стадія ІV (первинна пухлина високого ризику) - опромінення на перший день та впродовж 2 тижнів після операції.

o Для білатеральних пухлин Вільмса післяопераційна хіміотерапія проводиться як для хворих з IV стадією захворювання з неблагопріємним гістологічним прогнозом.

 

Післяопераційна променева терапія призначається в перші два тижні після проведення оперативного втручання. Зона опромінення включає ложе пухлини, парааортальні лімфатичні вузли та нижню порожнисту вену. Опромінення проводять для ІІІ стадії середнього, ІІ та ІІІ стадії високого ризику, а також для стадії ІV та V. При ІІ стадіі, бластемному типі пухлини, опромінення черевной порожнини не використовується. Опромінення легень розпочинається на 9 тижні песляоперційної хіміотерапіі.

Дози опромінення.

Для стадії ІІІ, середній ризик проводиться опромінення до сумарної дози 14,4 Гр; для стадії ІІ, ІІІ високий ризик  вона складає 25,5 Гр з разовою дозою опромінення 1,8 Гр. При опроміненні всієї черевної порожнини, доза складає 21 Гр, у дітей, віком до 1 року складає 10 – 12 Гр. При метастазах в головний мозок, доза опромінення складає 25,5 Гр, в печінку – 20 Гр, в легені – 15 Гр,  на вогнище кісткового ураження – 30 Гр.

 

Модифікація доз хіміопрепаратів

 

Дози хіміопрепаратів знижуються до 2/3:

·   при вазі дитини менше 12 кг;

·   при розвитку значної гематологічної токсичності (рівень лейкоцитів менше 1,5 х 10⁹/л, нейтрофілів менше 1,0 х 10⁹/л, тромбоцитів менше 50 х 10⁹/л) після попереднього курсу ПХТ;

·   при виникненні неврологічної токсичності (периферичний параліч, гострий неврит)

Дози хіміопрепаратів знижуються до 50%:

·   актиноміцину Д – під час проведення променевої терапії та у наступному курсі після закінчення променевої терапіі;

·   при великих площах опромінення (черевна, грудна порожнина чи разом);

·   при паралітичному ілеусі;

·   при гострих медикаментозних гепатитах (після нормалізації функції печінки).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Диспансерне спостереження

 

Група пацієнтів

Дослідження	Частота виконання піся закінчення лікування
Неметастатичні форми захворювання	Rö –графія органів грудної порожнини у 2-х проекціях	1-й, 2-ий рік: кожні 3 місяці,
	Креатитнін сироватки крові	3-й рік: кожні 6 місяців
	УЗД черевної порожнини	1-й - 4-й рік: кожні 6 місяців в кінці лікування,
	Артеріальний тиск	1-й, 2-ий рік: кожні 3 місяці, 3-й - 5-й рік: кожні 6 місяців кожне відвідування
Метастатичні форми захворювання при повній ремісії після закінчення лікування	Rö –графія органів грудної порожнини у 2-х проекціях	1-й, 2-ий рік: кожні 2 місяці, 3-й рік: кожні 6 місяців
	Креатитнін сироватки крові	1-й - 4-й рік: кожні 6 місяців вкінці лікування, 1-й, 2-ий рік: кожні 3 місяці
	УЗД черевної порожнини	3-й - 5-й рік: кожні 6 місяців
Опромінені пацієнти	Rö –графія кісткових структур, хребта± таз	кожні 5 років
Двостороннє ураження	Rö –графія органів грудної порожнини  2-х проекціях	1-й і 2-ий рік: кожні 2 місяці
	УЗД черевної порожнини	1-й і 2-ий рік: кожні 2 місяці, 3-й і 4-й рік: кожні 3 місяці
	Креатитнін сироватки крові	1-й - 4-й рік: кожні 6 місяців

 

При сумнівних результатах УЗД виконується комп’ютерна томографія.

Після 5 років регулярні обстеження не обов’язкові.

 

 

 

 

Директор Департаменту материнства,

дитинства та санаторного забезпечення                                  Р.О. Моісеєнко