стандарти надання медичної допомоги в Україні
 

Навігація

За напрямком медицини


Саркома Юінга/ПНЕП; Клінічний протокол лікування


  • Клінічний протокол лікування літей із саркомою Юінга/ПНЕП
    • Додаток до наказу МОЗ №649 від 28-08-2009
    • Тема, опис документа: Клінічний протокол лікування
    • Вид допомоги: амбулаторний, стаціонарний, цільова група: діти
    • Напрямок медицини: Дитяча онкологія
    • Клінічний стан, патології: Саркома Юінга/ПНЕП
сермион цена Украина


ЗАТВЕРДЖЕНО

Наказ Міністерства охорони здоров’я України _______________ № ______

 

КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ ЛІКУВАННЯ ДІТЕЙ

ІЗ САРКОМОЮ ЮІНГА/ПНЕП

МКХ 10 - С.40

МКХ 10 - С.41

 

Даний клінічний протокол складений з урахуванням протоколу „EURO E.W.I.N.G. – 99”, розробленого у рамках „European Ewing Tumor Working Initiative of National Groups” для лікування дітей із пухлинами родини саркоми Юінга (СЮ), а також із примітивною нейроектодермальною пухлиною кісток – ПНЕП. На теперішній час доведеними вважається єдиний гістогенез даних новоутворень, які є похідними від первинних нейроектодермальних клітин, перебігають з переважним ураженням кісток і складають до 22 % всіх первинних пухлин кісток у дітей. Віковий пік захворювання – друга декада життя, частота зустрічаємості – 0,6-1 випадків на 1 млн. дитячого населення. Серед тих, що захворіли, співвідношення хлопчики/дівчата дорівнює 1,7:1.

СЮ/ПНЕП мають схожі морфологічні та імунохімічні ознаки, ідентичні цитогенетичні особливості. З останніх безумовну практичну діагностичну значущість мають: реципроктна транслокація хромосом t (11, 12) та t (21, 22) та наявність МІС-2 онкогенну (позитивна реакція на CD-99). За морфологічними ознаками СЮ/ПНЕП відносять до групи так званих „дрібноклітинних круглоклітинних злоякісних пухлин дитячого віку”. Диференційна діагностика з іншими новоутвореннями даної групи (злоякісними лімфомами, нейробластомою, рабдоміосаркомою) є принциповим моментом діагностики, що потребує застосування додаткових імуногістохімічних досліджень.

При СЮ/ПНЕП первинне ураження кісток спостерігається в 87 % випадків. Кістки кінцівок та тулуба уражаються у 53 % та 47 % випадків відповідно. При локалізації в області тулуба 45 % складають пухлини тазу. Первинні ураження кісток грудної клітини, хребта та черепа становлять 34 %, 12 % та 9 % відповідно. Переважна локалізація СЮ кінцівок – дистальні відділи діафізів (58 % випадків). При ПНЕП у 74 % первинних хворих пухлина локалізується в області тулуба, переважно грудної клітки.

Враховуючи високу схильність до генералізації пухлини даної групи розцінюють як системне захворювання. первинно-метастатичні форми становлять 20-23 %, близько 89 % дітей мають мікро метастази. Типовим є метастазування у легені (38 %-45 %), інші кістки (31 %), кістковий мозок (11 %), лімфатичні вузли (7 %). Тип метастазування переважно гематогенний.

Новоутворення сімейства сарком Юінга відносяться до пухлин, що мають високу чутливість як до цитостатиків, так і до променевої терапії (ПТ). Чутливість PNET вважають дещо нижчою, що впливає на прогноз. Лікування СЮ/PNET за сучасними протоколами є комплексним (ПХТ, ПТ, оперативне втручання) або комбінованим (ПХТ, операція), включає наступні обов’язкові етапи: неоад’ювантна або індукційна ПХТ; „локальний контроль” (операція та/або ПТ); ад’ювантна (консолідуюча) ПХТ.

За вимогами більшості сучасних програм останній етап передбачає інтенсифікацію терапії, зокрема проведення мегадозової ПХТ з ауто- або аллогенною трансплантацією стовбурових клітин периферичної крові (СКПК) або кісткового мозку для прогностично неблагоприємних, перш за все первинно-метастатичних форм захворювання.

При лікуванні за сучасними програмами, в тому числі за протоколом „EURO E.W.I.N.G. – 99”, рівень 3-5 річного безрецидивного виживання в середньому досягає 65 %-74 % при локальних формах захворювання. при первинно-метастатичних формах у разі застосування мегадозової ПХТ із трансплантацією СКПК/КМ рівень виживаності становить близько 35 %, без останньої – 10 %-22 %.

 

Показання для застосування протоколу

Лікуванню за даною програмою підлягають діти віком до 18 років з встановленим діагнозом СЮ/ПНЕП з первинним ураженням кісток.

Увага! Діти з екстраосальними формами СЮ/ПНЕП лікуються за клінічним протоколом для лікування для сарком м’яких тканин.

Остаточно визначеним вважається діагноз, верифікований на підставі гістологічного  дослідження пухлини, доповненого імуногістологічним дослідженням.

Необхідними умовами початку лікування є

- точне визначення ступеню розповсюдженості захворювання;

- визначення „групи ризику” хворого;

- відсутність у хворого клінічних та/або лабораторних ознак значного порушення функції життєво-важливих органів та систем (печінка, нирки, серцево-судинна система, система згортання крові тощо), пов’язаних з основним та/або супутнім захворюванням;

- наявність письмової згоди дитини (старше 16 років), батьків або офіційних опікунів дитини на початок лікування, згідно чинного законодавства;

Стандартизованій терапії не підлягають  діти з раковою кахексією ІІІ-ІV ступеню.

 

Діагностика

Об’єм первинного обстеження хворого повинен бути достатнім для вирішення нижче означених задач: морфологічна верифікація діагнозу, встановлення стадії процесу та „групи ризику” хворого, оцінка стану життєво-важливих органів та систем (враховуючи необхідність інтенсивної ПХТ).

Морфологічна верифікація здійснюється на підставі тільки гістологічного дослідження пухлини. Матеріал отримується за допомогою голкової біопсії, трепан-біопсії або відкритої біопсії.

Увага! При визначенні місця біопсії враховується вірогідний операційний доступ, оскільки місце біопсії повинно включатись в зону видалення при хірургічному втручанні. При проведенні ПТ місце біопсії повинно попадати в зону опромінення.

Принциповим є проведення диференціальної діагностики з новоутвореннями групи „дрібноклітинних круглоклітинних пухлин” іншого гістогенезу, зокрема неходжкінських лімфом, нейробластоми, рабдоміосаркоми, що потребує імуногістохімічних або імуноциохімічних досліджень (реакції на загальний лейкоцитарний антиген CD-45, цитокератин, десмін, NSE, S100 тощо). Патогномічним для СЮ/ПНЕП вважається позитивна реакція на mic-2-онкоген (CD-99).

Для проведення означених досліджень в сумнівних випадках гістологічний матеріал (парафінові блоки. скельця, та/або нативний матеріал у формаліні) направляється в патоморфологічні лабораторії лікувальних закладів IV рівня аккредитації.

Визначення стадії хвороби та групи ризику хворого потребує наступного об’єму обов’язкових обстежень:

1.   Клінічне обстеження (анамнез захворювання та життя, клінічна оцінка соматичного стану хворого, клінічне обстеження первинного осередку захворювання з визначенням розмірів пухлини тощо.

2.   Рентгенографія осередків ураження в 2-х проекціях.

3.   Рентгенографія органів грудної порожнини в 2-х проекціях.

4.   КТ осередків первинного ураження з визначенням 3-х основних розмірів первинної пухлини; при наявності метастазів – КТ зон метастатичного ураження.

5.   КТ органів грудної порожнини (висока вірогідність субрентгенологічних метастазів).

6.   Сцинтіграфія кісток скелету з Тс-99m.

7.   УЗД черевної порожнини.

8.   Пункційна біопсія та трепан біопсія кісткового мозку з 3 точок.

Увага! Місце біопсії кісткового мозку не повинно співпадати з осередком первинного ураження кісток.

9. Лабораторне обстеження: ЕКГ; загальний аналіз крові; біохімічний аналіз крові з визначенням електролітів, білків, сечовини, залишкового азоту, креатинину, печінкових ферментів: всі печінкові проби, коагоулограма, загальний аналіз сечі, кліренс креатинину.

По показанням проводиться:

1. МРТ первинних осередків ураження;

2. КТ кісток черепа та МРТ головного мозку;

3. КТ черевної порожнини;

4. ехокардіографія;

5. серологічне обстеження на гепатити B, C, D, CMB, герпес, EBV тощо.

Мета етапних обстежень – об’єктивна оцінка ефективності лікування, зокрема «відповіді»  на цитостатичну терапію, що має значення для стратифікації хворих, вибору типу оперативного втручання і корекції загального плану лікування.

Зведені дані щодо комплексу обстеження хворих на етапах лікування наведені у табл. № 1.

Стратифікація хворих по «групах ризику» здійснюється на підставі урахування наступних прогностичних факторів:

1. Ступінь розповсюдженості хвороби, стадія захворювання.

Для СЮ/ПНЕП визначення стадії захворювання за класифікацією TNM для злоякісних пухлин кісток є обов’язковим, але для прогнозу та визначення тактики лікування принциповим обов’язковим є розподіл хворих на наступні групи за ступенем розповсюдженості захворювання:

а)  локальні форми;

б) первинно-метастатичні форми з ураженням легенів та/або плеври, але не інших органів;

в) інші первинно-метастатичні форми захворювання (мультифокальні ураження  кісток, метастатичне ураження кісткового мозку, лімфатичних вузлів тощо).

2. Ініціальний об’єм пухлини.

Чітка кореляція даного показника з прогнозом захворювання вважається доведеним фактом. Прогностично несприятливими вважаються варіанти захворювання при об’мі пухлини ≥200 мл3.

Об’єм пухлини (v) розраховується по формулам:

a) для новоутворень із значним м’якотканинним компонентом

V(ml3) = a : b : c ∙ 0,52

б) для пухлин із незначним м’якотканинним компонентом або без нього ( тільки внутрішньокісткове ураження), тобто для так званих «циліндричних» пухлин

V(ml3) = a : b : c ∙ 0,78

а – розмір пухлини по довжині

в – передньо-поперековий розмір

с – боковий розмір

Показники а, в та с визначаються на підставі тільки КТ дослідження, оскільки стандартне рентгенологічне дослідження та/або Допплер-УЗД дослідження не дають змоги точно визначити розмір м’якотканинного компоненту пухлини.

3. Чутливість пухлини до цитостатичної терапії.

Оцінюється за наступними показниками:

a) Динаміка об’єму пухлини на фоні неоад’ювантної ПХТ. Об’єм пухлини визначається на підставі даних контрольних КТ-досліджень за вищеозначеною формулою після 2, 4 та 6 блоків. Прогностичне значення має показник ступеню регресії пухлини після 2-го блоку ПХТ: «доброю» вважається «клінічна відповідь», при якій регресія становить ≥50% ініціального об’єму *.

б) Терапевтичний патоморфоз пухлини визначається за методом Havos на підставі патогістологічного дослідження операційного матеріалу.

Увага! За міжнародними критеріями «позитивною відповіддю», що корелює з благоприємним прогнозом вважають тільки патоморфоз IV (не виявлено життєздатних клітин) або III ступеню (<10 % життєздатних клітин). Всі інші варіанти патоморфозу II та I ступенів за Havos розцінюються як «негативна відповідь» (прогноз несприятливий).

4. Методи лікування, які застосовані на етапі «локального контролю»:

·   радикальна операція;

·   нерадикальна операція (краєва чи серединна резекція);

·   застосування тільки променевої терапії (ПТ) на етапі локального контролю.

 

Стратифікація хворих по групах ризику

R-1.  a) Локальна форма будь-якого об’єму, добра «відповідь» на ПХТ, добрий терапевтичний патоморфоз.

б) Локальна форма “V” <200 ml3, радикальне видалення пухлини після ПХТ та передопераційної ПТ, добрий терапевтичний патоморфоз.

в) Локальна форма “V” <200 ml3, добра клінічна «відповідь» на ПХТ, нерадикальна операція після ПХТ, добрий патоморфоз.

R-2.  а) Локальна форма будь-якого об’єму, радикальне втручання після ПХТ, поганий терапевтичний патоморфоз.

б) Локальна форма “V” >200 ml3, погана клінічна «відповідь» на ПХТ, радикальне видалення після ПХТ в поєднанні з ПТ, будь-який терапевтичний патоморфоз.

в) Локальна форма будь-якого об’єму, погана «відповідь» на ПХТ, нерадикальна операція після ПХТ та ПТ, поганий патоморфоз.

г) Локальна форма будь-якого об’єму, нерезектабельна після ПХТ та ПТ, але не має даних за прогресування.

д) Локальна форма будь-якого об’єму, добра або погана «відповідь» на індукційну терапію, на етапі «локального» контролю використовується тільки ПТ.

R-3 -  Всі пацієнти з метастатичним ураженням плеври та/або легенів.

Увага! Пацієнти з первинним локальним ураженням ребер, інтраторакальним м’якотканинним компонентом та супутнім плевритом до цієї групи не відносяться. Плеврит не вважається метастатичним, процес розцінюється як місцеворозповсюджений.

R-4 – Всі пацієнти з первинним мультифокальним ураженням кісток та поза легеневими метастатичними формами захворювання (метастатичне ураження кісткового мозку, лімфатичних вузлів тощо).

Алгоритми лікування дітей з СЮ/ПНЕП означених груп ризику наведені на схемах 1-4. Нижче наводяться режими ПХТ, що застосовуються у даному стандарті.

VIDE

Вінкристин (VCR) – 1, 5 мг/м2 (макс. 2 мг) в/в струменево, 1 день.

Іфосфамід (IFO) – 3000 мг/м2, інфузія 1-3 год., 1, 2, 3 дні.

+ МЕСНА - 3000 мг/м2, інфузія 24 год., 1, 2, 3 та 4 дні.

   - 1000 мг/м2, в/в струменеві 1 год. перед початком введення Іфосфаміду, 1 день.

Доксорубіцин (DOX) – 20 мг/м2, в/в інфузія, 4 год., 1, 2, 3 д.

Етопозид (ETO) – 150 мг/м2, в/в інфузія, 1 год., 1, 2, 3 д.

Увага! Рекомендована концентрація при розчинені ЕТО – 0,4 мг/мл розчину. В якості розчинника використовується фізіологічний розчин!!!

VAI

Вінкристин (VCR) – 1, 5 мг/м2 (макс. 2 мг) в/в, 1 д.

Актиноміцин-Д (дактіноміцин) (А) – 0,75 мг/м2, в/в, струменево, 1, 2, 3 дні.

Іфосфамід (IFO) – 3000 мг/м2, інфузія 1-3 год., 1, 2, 3 дні.

+ МЕСНА - 3000 мг/м2, інфузія 24 год., 1, 2, 3 та 4 дні.

   - 1000 мг/м2, в/в струменеві 1 год. перед початком введення Іфосфаміду, 1 день.

VAC

Вінкристин (VCR) – 1, 5 мг/м2 (макс. 2 мг) в/в, струменеві, 1 день.

Актиноміцин-Д (дактіноміцин) (А) – 0,75 мг (750 мкг)/м2, в/в, струменево, 1, 2, 3 дні.

Циклофосфамід (CYC) – 1500 мг/м2 в/в, інфузія 1-3 год., 1 день.

+ МЕСНА – 500 мг/м2 в/в струменеві, 1 год. перед CYC

                   1500 мг, інфузія 24 год., 1, 2, 3 д.

 

Загальні правила щодо проведення поліхіміотерапії та  модифікації доз цитостатиків

Умови початку блоків цитостатичної терапії:

- лейкоцити >2,0 · 109 г/л

- нейтрофіли (абсолютна кількість) ≥1,0 · 109 г/л

- тромбоцити ≥ 80 ∙ 109 г/л

Показники функціонування життєвоважливих органів та систем (серце, печінка, нирки) повинні оцінюватись перед кожним блоком.

Увага! Для дітей віком ≤1 р. та вагою ≤10 кг дози цитостатиків становлять 66 % стандартної розрахункової дози, або розраховуються на кг ваги (див. табл. № 2 ).

Для підлітків з площиною тіла > 2 м2 дози цитостатиків розраховуються на площу 2м2. Для дітей з ожирінням дози цитостатиків розраховуються на кг ваги.

Увага! Для деяких цитостатиків максимальні дози становлять:

вінкристину – 2,0 мг/курс (блок)

дактіноміцину (актіноміцину)-Д – 1500 мкг/добу (1,5 мг)

У разі, якщо після блоку цитостатичної терапії спостерігались:

- фібрільна нейтропенія з інфекційними ускладненнями (нейтропенічний сепсис, пневмонії тощо);

- нейтропенія/тромбоцитопенія 3-4 ступеню, тривалістю 7 діб та більше;

- відновлення гемопоезу за рахунок призначення КСФ;

- оральні мукозити 3-4 ступеню;

- ентерити/діарея 3-4 ступеню,

то у наступному блоці ПХТ доза вепезіду має бути редукована на 20 % від розрахункової. У разі повторення вищеозначених ускладнень доза вепезиду редукується ще на 20 %, а в подальшому при повторенні ускладнень вепезид може бути виключеним з блоків ПХТ. При цьому на етапі індукційної ПХТ дози іфосфаміду та доксорубіцину рекомендується залишати незмінними, модифікуються лише у разі появлення кардіотоксичності, нефротоксичності або нейронтоксичності згідно загальних.

На етапі консолідуючої ПХТ в разі проявів вищеозначеної токсичності іфосфамід/циклофосфан та дактіноміцин зменшуються на 20 %.

Оцінка ступеню проявів токсичності здійснюється за загальноприйнятими критеріями ВОЗ.

Колонієстимулюючі ростові фактори (Г-КСФ, ГМ-КСФ) в дозі 5 мкг/кг підшкірно або в/м призначаються в разі:

- тривалих (>6 дн.) нейтропеній IV ст.;

- фібрильних нейтропеній з септичними або локальними інфекційними ускладненнями будь-якої тривалості;

- в окремих випадках планово через добу після закінчення чергового блоку ПХТ для профілактики мієлосупресії та означених ускладнень, якщо бажано уникнути вищезгаданої редукції вепезиду (тобто замість редукції).

Увага! На етапі 3-4 блоку індукційної ПХТ всім пацієнтам обов’язково проводиться процедура колекції стовбурових клітин периферичної крові, що потребує спеціальної тактики ведення хворих!           Лікування здійснюється у закладах IV рівня.

 

Променева терапія

Показання для передопераційної променевої терапії (ПТ):

1. Залишається компресія спинного мозку після 3-4 блоків ПХТ (СОД  не вище 40 Гр., враховуючи ступінь толерантності спинного мозку до ПТ).

2. Прогресування пухлини на етапах неоад’ювантної ПХТ (СОД – 54,4 Гр).

3. Неоперабельність пухлини після 4-го блоку ПХТ для досягнення операбельності (СОД – 45 Гр, при необхідності – 54,4 Гр).

4. ПТ використовується як єдиний метод лікування на етапі «локального» контролю (СОД – 54,4 Гр).

Передопераційна ПТ проводиться паралельно з 5-6 блоком індукційної ПХТ. При наявності мієлосупресії допускається проводити ПТ після 6 блоків неоад’ювантної ПХТ. При наявності значної компресії спинного мозку паралельно з 3-4 блоками VIDE.

Стандартним вважається режим опромінення: одна фракція на день, п’ять разів на тиждень, разова доза 1,8-2,0 Гр.

При опроміненні трубчастих кісток в разі інтрамедулярного поширення пухлини та/або “skiр”-метастазах опромінюється вся кістка до СОД 45 Гр з доведенням дози до 54,4 Гр безпосередньо на осередок первинної пухлини. Епіфізарні зони росту мають бути по можливості захищені.

Поле опромінення повинно включати всю визначену до початку ПХТ зону пухлинного ураження та додатково 2 см. Виключення складають пухлини тазу та грудної стінки, де опромінюється тільки залишкова пухлина.

Увага! Пацієнти груп ризику, для яких на стадії ад’ювантної ХТ передбачається мегедозова/субмегадозова ПХТ, отримують ПТ на плоскі кістки тулуба (таз, грудина, ребра тощо) не раніше 8-10 тижня після означеної терапії! Рання ПХТ не проводиться. Якщо рання ПТ для пацієнта є безальтернативним методом лікування необхідна корекція плану подальшої терапії з відповідними установами IV рівня!!!

 

Післяопераційна ПХТ

Починається на 21 день після оперативного втручання, після 7-го курсу ПХТ або одночасно з останнім.

Показання:

1.   Маргінальна (крайова) резекція з поганим терапевтичним патоморфозом – СОД 54,4 Гр.

2.   Серединна резекція з будь-яким патоморфозом – СОД 54,4 Гр.

3.   Краєва резекція з патоморфозом I - II ступеня– СОД 45 Гр.

4.   Широка резекція з патоморфозом III – IV ступеня – 45 Гр.

ПТ не показана в разі виконання широкої резекції або радикальної операції при доброму терапевтичному патоморфозі.

 


ДОДАТКИ

 

Правила розрахунку доз цитостатиків на одиницю ваги

Дактиноміци (актиноміцин-Д)

0,75 мг/м2

0,025 мг/кг

Циклофосфамід

1500 мг/м2

50,00 мг/кг

Доксорубіцин

20 мг/м2

0,67 мг/кг

Етопозид

150 мг/м2

5,0 мг/кг

Іфосфамід

3000 мг/м2

100 мг/кг

вінкрістін

1,5 мг/м2

0,05 мг/кг

 

Рекомендовані строки та обсяг контрольних обстежень хворих, що закінчили лікування

 

Методи обстеження

Роки після закінчення лікування

1

2

3

4-5

1. Рентгенографія органів грудної порожнини (2 проекції)

1 р./міс.

1 р./2 міс.

1 р./4 міс.

1 р./6 міс.

2. Рентгенографія “locus morbi” (2 проекції)

1 р./3 міс.

1 р./3 міс.

1 р./6 міс.

1 р./рік

3. Остеосцинтіграфія

1 р./3 міс.

1 р./6 міс

1 р./рік

(локальні форми)

1 р./6 міс.

(метаст. форми)

1 р./рік

4. КТ легенів та “locus morbi”

локальні форми

метаст. форми

 

 

1 р./рік

1 р./6 міс.

 

 

1 р./рік

1 р./6 міс.

 

 

-

1 р./рік

 

 

-

-

5. Загальне лабораторне обстеження (кров, сеча)

1 р./міс.

1 р./3 міс.

1 р./4 міс.

1 р./6 міс.

6. ЕКГ

1 р./3 міс.

1 р./6 міс.

1 р./6 міс.

1 р./рік

 

 

Директор Департаменту материнства,

дитинства та санаторного забезпечення                                  Р.О. Моісеєнко