стандарти надання медичної допомоги в Україні
 

Навігація

За напрямком медицини


Саркоми м'яких тканин; Клінічний протокол лікування


  • Клінічний протокол лікування сарком м'яких тканин у дітей
    • Додаток до наказу МОЗ №649 від 28-08-2009
    • Тема, опис документа: Клінічний протокол лікування
    • Вид допомоги: амбулаторний, стаціонарний, цільова група: діти
    • Напрямок медицини: Дитяча онкологія
    • Клінічний стан, патології: Саркоми м'яких тканин
золотой конек


ЗАТВЕРДЖЕНО

Наказ Міністерства охорони здоров’я України _______________ № ______

 

Клінічний протокол лікування сарком м'яких тканин у дітей

МКХ 10 – С.49

МКХ 10 – С.48

 

Саркоми м'яких тканин – гетерогенна група злоякісних пухлин, первинно розташованих в м'яких тканинах та маючих переважно мезенхімальне походження. Це 4-та за частотою група солідних пухлин дитячого віку (після пухлин ЦНС, лімфом та нейробластом). Співвідношення хлопців та дівчат 1,5:1. Розподіл за локалізацією пов'язаний з гістологічним типом, наприклад рабдоміосаркоми переважно локалізуються в області голови/шії та урогенітальній зоні.

В дитячому віці переважає рабдоміосаркома (РМС) (близько 60% випадків), яка поділяється на наступні гістологічних варіанти: ботріоїдна, веретено-клітинна та альвеолярна.

Клінічна картина та важкість симптомів залежать перед усім від локалізації та розповсюдженості пухлини. У пацієнтів з пухлинами голови/шиї перебіг захворювання може розпочинатися майже безсимптомно (наприклад, пухлина орбіти спочатку у вигляді не болючого екзофтальму), а при параменінгеальній локалізації з внутришньочерепним розповсюдженням мати різноманітну симптоматику у вигляді болю, набряку, закладення носу та носових пазух, парезу черепно-мозкових нервів (ІІІ, ІV,VІ,VІІ) нудоти/блювоти. Пацієнти з пухлинами урогенітальної зони можуть мати біль у животі, гематурію, дизурію, кишкову непрохідність, набряк яєчок тощо, в той час як пухлини кінцівок маніфестують болючим чи не болючим збільшенням об'єму м'яких тканин ураженої ділянки.

Наведений клінічний протокол лікування сарком м'яких тканин у дітей складені з урахуванням визнаних європейських протоколів лікування не метастатичних форм сарком м'яких тканин у дітей EpSSG RMS 2005 (рабдоміосаркома, недиференційована саркома, ектомезенхімома), EpSSG NRSTS 2005 (синовіальної саркома, саркоми м'яких тканин «дорослого типу»), CWS-96 (ПНЕП). Ці протоколи були створені на основі досвіду трьох кооперативних груп, що працюють у Європі з питань лікування сарком м'яких тканин у дітей: CWS (Німеччина), AIEOP STSC (Італія), SIOP MMT(Великобританія). В залежності від групи ризику тривале виживання хворих в наведених дослідженнях складає для групи хворих низького ризику  до 93 %, стандартного ризику – 70 %, високого ризику до 50 %, дуже високого ризику - 25 – 31.

 

Обстеження перед початком лікування

1. Морфологічне (пункційна чи відкрита біопсія) з гістологічним та імуно- гістотохімічним дослідженнямі біопсійного чи операційного матеріалу ( у разі первинної операції). Показана біопсія збільшених периферичних лімфовузлів, якщо це необхідно для стадіювання процесу або планування променевої терапії. Біопсійний або операційний матеріал (нативний чи парафінові блоки) має бути направлений для проведення молекулярно-генетичного дослідження до Національного інституту раку з метою визначення химерних генів PAX-FKHR (корелюють з хромосомними транслокаціями t(1;13), t(2;13), що притаманні альвеолярній рабдоміосаркомі) методом ПЛР або FISH. У випадку коли пухлина має морфологічні ознаки ембріонального типу рабдоміосаркоми, але визначаються вищезгадані хромосомні транслокаціїї, ці пухлини відносять до змішаного типу. Хворі із змішаним типом РМС лікуються за схемами для альвеолярної РМС.

2. Визначення місця, розмірів, поширеності первинного вогнища - КТ та/або МРТ з внутрішньовенним контрастуванням.. Обов'язковим є визначення трьох найбільших розмірів пухлини (сагітальній, коронарний та аксіальний).

3. УЗД органів черевної порожнини та підозрілих на ураження лімфатичних вузлів.

4. Рентгенографія органів грудної порожнини в 2-х проекціях.

5. КТ грудної, черевної порожнини та малого тазу.

6. Пункція кісткового мозку з 3-х точок та трепан біопсія (в разі встановлення діагнозу РМС або ПНЕП).

7. Остеосцинтіграфія.

8. Загально клінічні лабораторні та інструментальні дослідження

- загальний аналіз крові;

- біохімічне дослідження крові (креатинін, сечовина, білок, трансамінази, ЛДГ, ЛФ, кліренс креатиніну);

- дослідження ліквору (цитоспін) при підозрі на ураження ЦНС;

- функція серця (ЕКГ, ЕхоКГ);

- спірографія (при ураженні легенів);

- серологічне дослідження крові на гепатиті, цитомегаловірус, віруси герпеса;

- динамічна реносцинтіграфія (при порушенні функції нирок).

 

Прогностичні фактори та розподіл хворих за групами ризику для РМС

Всі хворі з РМС розподіляються на 4 групи ризику в залежності від нижче вказаних прогностичних факторів: низького, стандартного, високого та дуже високого. В свою чергу кожна група має певну кількість підгруп (всього 8 від А до Н).

 

Фактори прогнозу для РМС:

1) гістологічний варіант:

- сприятливіий(ембріональна, веретено-клітинна, ботріоїдна),

- несприятливіий (всі альвеолярні пухлини, включаючи солідно-альвеолярний варіант);

2) післяхірургічна стадія (група в залежності від IRS-стадії (I, ІІ або ІІІ);

3) локалізація:

  - сприятлива (орбіта, урогенітальна зона, в т.ч. паратестикулярні пухлини та піхва, матка, голова та шия не параменінгеальні),

  - несприятлива (всі інші локалізації - урогенітальна зона, в т.ч. сечовий міхур, та простата, голова та шия – параменінгеальні пухлини, кінцівки, інші локалізації);

4) ураження лімфатичних вузлів (є чи ні);

5) розмір пухлини та вік дитини на момент встановлення діагнозу:

  - сприятливий -  розмір пухлини (в найбільшому вимірі) < 5 см та вік < 10 років

- несприятливий - розмір пухлини (в найбільшому вимірі) ? 5 см та вік  = 10 років.

Розподіл хворих за групами ризику

 

Група ризику

Під-

група

Гістологія

IRS-стадія

Локалізація

Лімфо-

  вузли

Розмір/Вік

Низький ризик

A

сприятлива

І

Всі

N0

сприятливий

Стандартний ризик

B

сприятлива

І

Всі

N0

несприятливий

C

сприятлива

ІІ, ІІІ

сприятлива

N0

Всі

D

сприятлива

ІІ, ІІІ

несприятлива

N0

сприятливий

Високий ризик

E

сприятлива

ІІ, ІІІ

несприятлива

N0

несприятливий

F

сприятлива

І, ІІ, ІІІ

Всі

N1

Всі

G

несприятлива

І, ІІ, ІІІ

Всі

N0

Всі

Дуже Високий ризик

H

несприятлива

І, ІІ, ІІІ

Всі

N1

Всі

 

Прогностичні фактори для не-РМС

1. Гістологічний варіант та ступінь злоякісності процесу (G – для сарком м'яких тканин «дорослого типу» є обов?язковим).

2. Післяхірургічна стадія (група в залежності від IRS-стадії (I, ІІ або ІІІ) – див. додаток;

3. Ураження лімфатичних вузлів (є чи ні);

4. Розмір пухлини на момент встановлення діагнозу:

- сприятливий -  розмір пухлини (в найбільшому вимірі) < 5 см;

- несприятливий - розмір пухлини (в найбільшому вимірі) ? 5 см.

Хворі, у яких визначаються пухлинні клітини в плевральній або перитоніальній рідині отримують лікування для метастатичних форм сарком м'яких тканин (для ІV стадії).

 

Терапевтичні програми

Метою стандартизованої терапії має бути гарантія достатнього локального та системного контролю, для цього хворим з саркомами м'яких тканин проводиться хіміотерапія, хірургічне втручання та променева терапія. Тривалість проведення терапевтичної програми залежить від розмірів пухлини, її розповсюдженості, гістологічного варіанту, локалізації, віку дитини і пов'язаної з цим резектабельності.

 

Режими хіміотерапії РМС

Умови початку кожного курсу хіміотерапії:

1)   рівень лейкоцитів 2,0 x 109/л або нейтрофілів 1,0 x 109/л ;

2)   рівень тромбоцитів 80 x 109/л;

3)   відсутність порушень функції внутрішніх органів.

Щотижневе введення вінкристину проводиться незалежно від рівня панцитопеніїї при загальному задовільному стані пацієнта.

 

Група низького ризику

 

 

V

V

V

V

 

 

V

V

V

V

 

 

V

V

V

V

 

 

V

V

V

V

A

 

 

A

 

 

A

 

 

A

 

 

A

 

 

A

 

 

A

 

 

A

Тижні

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

Цикли №

1

 

 

2

 

 

3

 

 

4

 

 

5

 

 

6

 

 

7

 

 

8

 

Дози і тип введення препаратів у схемі VА

Вінкристин (VCR):

1,5 мг/м? в/в у вигляді болюсних ін'єкцій у 1 день на

1- 4, 7 – 10, 13 – 16, 19 -22 тижні. Разова доза не повинна перевищувати 2 мг VCR.

Актиноміцин D(AMD):

1.5 мг/м? в/в у вигляді болюсних ін'єкцій 1 день на

1, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22 тижні. Разова доза не повинна перевищувати 2мг АМD.

 

Група стандартного ризику

Підгрупа В

 

 


Дози і тип введення препаратів у схемі ІVА

 

Іфосфамід (IFO):

З г/м? у вигляді 3-х годинної інфузії у 1 та 2 дні (паралельно месна )  тижня.

 

Вінкристин (VCR):

1,5 мг/м? в/в у вигляді болюсної ін'єкції у 1 день тижня. Разова доза не повинна перевищувати 2 мг VCR. Перші два курси у разі необхідності посилюють 1,5 мг/м? VCR у 1 день 2, 3 та 5, 6 тижнів.

 

Актіноміцін D(AMD):

1,5 мг/м? в/в у вигляді болюсної ін'єкції у 1 день 1 тижня. Разова доза не повинна перевищувати 2 мг AMD.

 

Підгрупа С та D

 

 

Група високого та дуже високого ризику – підгрупи E - H

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Дози і режими введення препаратів у схемі ІVАDo

 

Вінкристин (VCR):

1,5 мг/м?  в/в у вигляді болюсної ін'єкції у 1 день 1 тижня. Разова доза не повинна перевищувати 2 мг VCR. Перші два курси необхідно посилити 1,5 мг/м? VCR у 1 день 2, 3 та 5, 6 тижнів.

 

Іфосфамід (IFO):

3 г/м? у вигляді 3-х годинної інфузії у 1 та 2 дні (паралельно месна) тижня.

 

Адріаміцін D(ADR):

30 мг/ м?  в/в у вигляді 4-х годинної інфузії у 1 та 2 дні 1, 4, 7 та 10 тижня

Актіноміцін D(AMD):

1,5  мг/м?  в/в у вигляді болюсної ін'єкції у 1 день тижня. Разова доза не повинна перевищувати 2 мг AMD.

 

Підтримуюча терапія

Підтримуюча терапія призначається в групі високого та дуже високого ризику і складається з 24 тижнів:

Вінорельбін 25 мг/м? внутрішньовенно повільно протягом 5 – 10 хвилин 1, 8, 15 день кожного 28-денного циклу.

Циклофосфамід 25 мг/м?  щоденно перорально 24 тижні.

 

Режими хіміотерапії не-РМС

Цикл IFO – DOXO

 

Іфосфамід (IFO):

3 г/м? у вигляді 3-х годинної інфузії у 1, 2, 3 дні (паралельно месна) кожного курсу.

 

Доксорубіцин (DОХО):

37,5 мг/ м?  в/в у вигляді 4-х годинної інфузії у 1 та 2 дні кожного курсу.

 

Цикл IFO (проводиться під час променевої терапії)

 

Іфосфамід (IFO):

3 г/м? у вигляді 3-х годинної інфузії у 1 та 2 дні (паралельно месна) кожного курсу.

 

 

Інтервал між курсами хіміотерапії 21 день.

 

Схема лікування синовіальної саркоми

Група IRS I   ? 5 см a  тільки операція

Не проводиться ад'ювантна ХТ та ПТ

Група IRS I   > 5 см  a 4 курси хіміотерапії IFO – DOXO, не проводиться ПТ(кумулятивна доза IFO 36 г/м?, DOXO – 300 мг/м?)

Група IRS II ? 5 см     a 3 курси хіміотерапії IFO – DOXO(кумулятивна доза IFO 27 г/м?, DOXO – 225 мг/м?)

ПТ 50.4 Гр (1.8 Гр/день), початок на 9-му тижні після закінчення ХТ

  * ПТ в окремих випадках може не проводиться (наприклад у пацієнтів молодше 10 років)

Група IRS II > 5 см     a  3 х IFO – DOXO – 2 х IFO – 1 х IFO – DOXO (кумулятивна доза IFO 48 г/м?, DOXO – 300 мг/м?)

 ПТ 54 Гр (1.8 Гр/день), початок на 9-му тижні впродовж 4-го та 5-го циклів хіміотерапії

  * ПТ в окремих випадках може не проводиться (наприклад у пацієнтів молодше 10 років)

Група IRS III   3 курси хіміотерапії IFO – DOXO(1, 4, 7 тиждень лікування)

 різні опції відносно відстроченого хірургічного втручання (в залежності від віку та первинного розміру пухлини): 

§   радикальна операція, немає ПТ

§   передопераційна ПТ 50.4 Гр, потім операція

§   післяопераційна ПT 50.4 Гр (“R0”)

§   післяопераційна ПT 54 Гр (“R1”)

§   консолідуюча ПT 59.4 Гр

 У випадку доброї відповіді на ХТ с 10-го тижня лікування 2 х IFO під час ПТ потім 1 х IFO – DOXO (кумулятивна доза IFO 48 г/м?, DOXO – 300 мг/м?)

 

Схема лікування сарком м'яких тканин «дорослого типу» (НРСМТ)

Назва цієї групи пухлин зумовлена тим, що у дитячому віці ці пухлини зустрічаються вкрай рідко і переважно притаманні дорослим пацієнтам.

До цієї групи включаються:

- фібросаркома (дорослий тип)

- злоякісна шваннома, нейрофібросаркома

- епітеліоїдна саркома

- лейоміосаркома

- світло клітинна саркома

- ліпосаркома

- частково альвеолярна саркома

- злоякісна фіброзна гістіоцитома

- гемангіоперицитома (дорослий тип)

- ангіосаркома

- дерматофібросаркома

- мезенхімальна хондросаркома

Провідним критерієм призначення лікування для цієї групи хворих є визначення ступеня злоякісності пухлини (G).

 

Група IRS I   ? 5 см  a  тільки операція

Не проводиться ад'ювантна ХТ та ПТ

Група IRS I   > 5 см

G1 a тільки операція

G2 a ПТ 50.4 Гр (1.8 Гр/день)

G3 a 3 х IFO – DOXO – 2 х IFO – 1 х IFO – DOXO (кумулятивна доза IFO 48 г/м?, DOXO – 300 мг/м?)

ПТ 50,4 Гр (1.8 Гр/день), початок на 9-му тижні впродовж 4-го та 5-го курсів хіміотерапії

Група IRS II N0

G1  a тільки операція

G2-G3, ? 5 см a ПТ 54 Гр

G2, > 5 см a ПТ 54 Гр

G3 a 3 х IFO – DOXO – 2 х IFO – 1 х IFO – DOXO (кумулятивна доза IFO 48 г/м?, DOXO – 300 мг/м?)

ПТ 50,4 Гр (1.8 Гр/день), початок на 9-му тижні впродовж 4-го та 5-го курсів хіміотерапії

Група IRS III 3 курси хіміотерапії IFO – DOXO(1, 4, 7 тиждень лікування)

різні опції відносно відстроченого хірургічного втручання  (в залежності від віку та первинного розміру пухлини): 

§ радикальна операція, немає ПТ

§ передопераційна ПТ 50.4 Гр, потім операція

§ післяопераційна ПT 50.4 Гр (“R0”)

§ післяопераційна ПT 54 - 59.4  Гр (“R1”)

§ консолідуюча ПT 59.4 Гр

У випадку доброї відповіді на ХТ с 10-го тижня  2 х IFO під час ПТ потім 2 х IFO – DOXO(кумулятивна доза IFO 57 г/м?, DOXO – 375 мг/м?)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Схеми лікування  ПНЕП (примітивна нейроектодермальна пухлина)

 

I2

 

 

 

I2

 

 

 

I2

 

 

I2

 

I2

 

I2

 

I2

 

I2

 

I2

Операція

V

V

V

 

V

V

V

 

V

--

Від-

по-

відь

V

 

V

 

V

 

V

 

V

 

V

 

A

 

 

 

Ad

 

 

A

-

>1/3

(A)

 

Ad

 

A

 

A

 

Ad

 

A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

П

операція-R0:не проводиться

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Відповідь ?2/3:32Гр

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T

Відповідь.<2/3,R1,N1: 45 Гр

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

C

 

P

 

P

 

C

 

I3

 

I

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Від

по-

відь

E

 

V

 

V

 

E

 

V

 

V

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

? 1/3

V

 

A

 

A

 

V

 

A

 

A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

45 Гр ПТ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Тиждень

1

2

3

 

4

5

6

 

7

 

 

9

 

12

 

15

 

18

 

21

 

24

Оцінка ефекту

 

 

 

 

 

 

 

 

 

^

 

 

 

 

 

(^)

 

 

 

^

   

Схема VAIA

 

  IVA2

  VAI

  IVA2

ІFО

3 г/м2

vv

 

 

vv

 

 

vv

 

 

VCR

1,5 мг/м2

v

(v)

(v)

v

(v)

(v)

v

 

 

ADR

40 мг/м2

 

 

 

vv

 

 

 

 

 

AMD

1,5 мг/м2

v

 

 

 

 

 

v

 

 

Тиждень

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Дози і режими введення препаратів в схемі VAIA

 

Вінкристин (VCR):

1,5 мг/м?  в/в у вигляді болюсної ін'єкції у 1 день 1 тижня. Разова доза не повинна перевищувати 2 мг VCR. Перші два курси необхідно посилити 1,5 мг/м? VCR у 1 день 2, 3 та 5, 6 тижнів.

 

Іфосфамід (IFO):

3 г/м? у вигляді 3-х годинної інфузії у 1 та 2 дні (паралельно месна) 1 тижня.

 

Адріаміцін D(ADR):

40 мг/ м?  в/в у вигляді 3-годинної ін фузії ? 2 у 1 та 2 дні 4 тижня

Актіноміцін D(AMD):

1,5  мг/м?  в/в у вигляді болюсної ін'єкції у 1 день 1 тижня. Разова доза не повинна перевищувати 2 мг AMD.

 

Схема лікування хворих з первинно метастатичними формами сарком м'яких тканин (ІV ст.)

 

I2

 

 

 

C

 

 

 

I3

 

 

 

I3

 

C

 

I3

 

I3

 

C

 

I3

Операція

або біопсія

V

V

V

 

E

V

V

 

V

---

Від-по-

відь

>1/3

V

 

E

 

V

 

V

 

E

 

V

 

A

 

 

 

V

 

 

 

E

 

 

 

(A)

 

V

 

E

 

(A)

 

V

 

E

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

П

операція-R0:не проводиться

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Відповідь ?2/3:32 Гр

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T

Відповідь<2/3,R1,N1: 45 Гр

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Від-по-

відь

? 1/3

Терапія другої лінії

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ПТ

45 Gy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Тиждень

1

2

3

 

4

5

6

 

7

 

 

 

9

 

12

 

15

 

18

 

21

 

24

Оціка ефекту

 

 

 

 

 

 

 

 

 

^

 

 

 

 

 

 

(^)

 

 

 

^

 

Схема CEVAIA

I3VA

 

CEV

 

I3VA

 

vvv

 

 

v

 

 

 

v

v

v

 

v

(v)(v)

 

 

v

 

 

 

v

 

 

 

v

 

 

 

v

(v)(v)

 

 

v

v

v

Тиждень

1

2 3

 

 

4

 5 6

 

 

7

8

9

 


 

Дози і режими введення препаратів в схемі CEVAIA

 

Вінкристин (VCR)

1,5 мг/м? в/в у вигляді болюсної ін'єкції у 1 день 1,4 та 7 тижнів. Разова доза не повинна перевищувати 2 мг VCR. Перші два курси у разі  необхідності посилюються введенням  VCR 1,5 мг/м? у 1 день 2,3 та 5,6 тижнів

 

Іфосфамід(IFO)

3 г/м? у вигляді 3-годинної ін фузії у 1-3 дні (паралельно месна- гідратація) 1,4 та 7 тижнів.

 

Актиноміцин D

(AMD)

1,5 мг/м? в/в у вигляді болюсної ін'єкції у 1 день 1 та 7 тижнів. Разова доза не повинна перевищувати 2 мг VCR.

 

Карбоплатин(Carbo)

500 мг/м?  у 1 день 4 тижня в/в

 

Епірубіцин(Epi)

150 мг/м?  у 1 день 4 тижня в/в

 

Етопозид(Eto)

150 мг/м?  у 1-3 день 4 тижня в/в

 

Критерії відповіді на хіміотерапію

Оцінка відповіді на проведене лікування (хіміотерапію) здійснюється після 3-х курсів хіміотерапії на 9-му тижні лікування шляхом оцінки регресії об'єму пухлини за даними КТ або МРТ(обов'язковим є вимірювання 3-х найбільших розмірів пухлини):

- повна відповідь: зникнення всіх ознак первинної пухлини;

- дуже добра часткова відповідь: зменшення пухлини ? 90% її ініціального об’єму але < 100%;

часткова відповідь: зменшення пухлини ? 66% її ініціального об’єму але < 89%;

- мінімальна часткова відповідь: зменшення пухлини > 33%, але < 66% її ініціального об’єму;

- стабілізація процесу: зменшення пухлини < 33% об’єму;

прогресування: збільшення об’єму пухлини більше ніж 40% ( або 25% площі ) всіх вимірюваних вогнищ ураження або поява нових уражень.

Модифікація дози хіміопрепаратів

Для дітей віком до 1 місяця в якості лікувальної схеми використовується тільки схема VА. Розрахунок доз хіміопрепаратів проводиться на вагу тіла, без наступної редукції дози. Іфосфамід включається в лікувальні схеми тільки для хворих старших 1 місяця. Доксорубіцин включається в лікувальні схеми тільки для хворих старших 3 місяців.

Розрахунок доз хіміопрепаратів  хворим віком від 1 до 12 місяців (або з вагою менше або рівною 10 кг) проводиться на вагу тіла, без наступної редукції.

  Якщо під час проведення 1 курсу хіміотерапії для груп високого та дуже високого ризику (схема IVADo) має місце гематологічна токсичність ІІІ - ІV ступеня, що супроводжується тривалою нейтропенією (> 1 тижня) та/або інфекційними ускладненнями обов’язковим є призначення після наступних курсів колоніє стимулюючих факторів (КСФ).

У випадку виникнення важких мукозитів (ІІ - ІV ступеня) або гепатотоксичності доза Актіноміціну D(AMD) під час проведення наступних курсів повинна бути зменшена на 25 %.

Під час проведення підтримуючої терапії у випадку зниження рівня нейтрофілів

менше ніж 1,0 x 109/л  та/або рівня тромбоцитів менше ніж 80 x 109/л відміняється циклофосфамід (до відновлення показників крові) і третє введення вінорельбіну в наступному курсі. У випадку повторного виникнення гематологічної токсичності вінорельбін вводиться у дозі 66 % від розрахункової тільки в 1 та 8 день кожного циклу.

 

Локальний контроль

  Враховуючи достатньо помірну або низьку (для групи НРСМТ) чутливість сарком м'яких тканин до хіміотерапії особливу значущість в лікуванні цієї патології має етап локального контролю пухлини – хірургічне втручання та променева терапія.

Хірургічне втручання  є  основним етапом комплексного лікування сарком м'яких тканин у дітей, який в значній мірі визначає прогноз захворювання.

Вибір оперативного втручання визначається локалізацією та розмірами первинної пухлини, віком пацієнта та відповіддю на неоад'ювантну хіміотерапію.

Строки між закінченням неоад'ювантної хіміотерапії та операцією не мають перевищувати 2 – 2,5 тижні.

  Виділяють три типи оперативних втручань:

1. Резекція R0  (= мікроскопічно повна резекція = радикальна резекція)

Радикальними вважають операції, під час яких пухлина видаляється в единому м'язово-фасціальному футлярі. В даний час, поряд з футлярно-фасціальним висіченням, часто використовують широке місцеве висічення єдиним блоком, при якому проводять резекцію пухлини, що захоплює оточуючі здорові тканини, зону реактивного перифокального набряку та ділянки шкіри, інфільтровані пухлиною. Якщо процесс локалізується внутрішньом'язово, то варіантом вибору є повне видалення м'яза з фасцією або часткова резекція м'язів, що прилягають до пухлини. Вторинне ураження кісткових та/або нейроваскулярних структур, потребує також включення їх в блок тканин, що видаляються з наступною реконструкцією.

 

 

2.Резекція R1  (= мікроскопічно неповна резекція = крайова резекція)

Резекція проходить через псевдокапсулу або реактивну зону (т.ч. інтраопераційно порушується цілісність пухлини) або мікроскопічно визначаються клітини пухлини в краях резекції, але без ознак макроскопічного залишку хвороби.

3.Резекція R2 (= макроскопічно неповна резекція = резекція через пухлину)

Визначається макроскопічний залишок пухлини.

 Первинна резекція рекомендована тільки в випадку впевненості хірурга в її радикальності без виконання оперативного втручання, що призводить до каліцтва. В протилежному випадку слід обмежитись біопсією пухлини.

 

Первинна операція 

Мета: виконання операції R0 з мінімальною травматизацією та без порушення функції.

Покази:

1. якщо немає  ураження лимфатических узлов і ознак розповсюдження процесу на оточуючі тканини і органи

2. якщо пухлина може бути радикально видалена з мінімальною травматизацією та без порушення функції органу.

 Обов’язковим є морфологічне дослідження краю резекції. Проміжок здорової тканини між пухлиною і краями резекції, визначається як  «безпечна відстань», і залежить від виду тканини. «Безпечна відстань» складає  > 1 см здорової тканини навкруги пухлини в усіх напрямках (коли тканина - м'яз), > 1 мм здорової тканини навкруги пухлини, коли тканина - періост, судинна оболонка, епіневрій, м'язова фасція.

Для первинних пухлин орбіти, голови, шиї та при деяких локалізаціях пухлин тулуба, кінцівок не показано виконання інвалідизуючих оперативних втручань: ампутація кінцівки або розповсюджена резекція м'язів, экзентерація орбіти, розповсюджена резекція м'яких тканин лиця, пневмонектомія, экзентерація тазу. цистектомія, простатектомія, гістеректомія.

Радикализація первинної операції 

Мета: Досягнення повної резекції  (R0) у хворих з мікроскопічним (визначенним або сумнівним) залишком після первинної операції, перед хіміопроменевою терапією з мінімальною травматизацією та без порушення функції органу.

Радикалізація оперативного втручання повинна виконуватись в наступних випадках:

1) якщо первинна операція чи ексцизійна біопсія (не рекомендується) вже виконана і визначаються елементи пухлини в краях резекції;

2) при неадекватній гістологічній оцінці (не проведено дослідження краю резекції). Це особливо важливо при пухлинах тулуба, кінцівок та паратестікулярних.

Інтервал між первинним хірургічним втручанням і радикалізацією оперативного втручання має бути максимально коротким і ніколи не повинен перевищувати 8 тижнів. Тільки в випадку, коли опис первинної операції дозволяє бути впевненим у відсутності інтраопераційної дисемінації пухлини і морфологічно елементи пухлини в краях резекції не визначаються, пацієнта можно віднести до IRS - групи І.

Вторинна операція

Мета: досягти повної резекції (R0) залишкової маси пухлини після неоад'ювантної хіміотерапії.

Вторинна операція, а також багаторазові біопсії для оцінки вітальності резидуальної пухлини не показані, якщо клінічно, ендоскопічно, за даними КТ або МРТ немає видимої пухлини. Операції типу R1 для локализацій, де резекція R0 неможлива, також можуть виконуватись, якщо вони комбінуються з консолідуючою променевою терапією.

Оперативні втручання при різних локализаціях

Параменінгеальні пухлини

Повна хірургічна резекція вкрай важка. Променева терапія для цієї локалізації завжди необхідна і у пацієнтів старших 3 років має бути проведена незалежно від відповіді не неоад'ювантну хіміотерапію.

Початкова резекція небажана, якщо вона призводить до функціональних порушень або інвалідізації. В усіх випадках, коли немає впевненості в резектабельності пухлини слід обмежитись тільки біопсією. Тільки після променевої терапії вторинна резекція можлива і має виконуватись у спеціалізованих клініках.

Орбіта

Звичайно з хірургічних процедур у хворих з пухлинами орбіти виконується тільки біопсія.  Вторинні резекції не рекомендуються. Енуклеація або экзентерація орбіти виконуються надзвичайно рідко.

Голова та Шия

Радикальне оперативне втручання в цій зоні вкрай важке, але можливе в окремих випадках, після неоад'ювантної хіміотерапії, в спеціалізованих центрах з використанням мікрохірургічної техніки і проведенням реконструктивних втручань.

Сечовий міхур/Простата

Первинну резекцію (замість біопсії) можна рекомендувати тільки у випадку дуже маленьких пухлин, що знаходяться в області дна сечового міхура, далеко від трикутника. 

Операція після НА ПХТ:

Консервативна хірургія пухлин сечового міхура і простати має виконуватись в тих випадках, якщо її можна виконати (часткова цистектомія та/або часткова простатектомія) в комбінації з брахітерапією, особливо у маленьких хлопчиків, чи зовнішньою променевою терапією.

Часткова простатектомія, без променевої терапії, небажана в зв'язку з високим ризиком місцевого рецидиву.

У випадку неможливості виконання органозберігаючої операції виконують цистектомію або простатектомію без подальшої променевої терапії.

Піхва

Часткова вагінектомія можлива і виконується після неоад'ювантної хіміотерапії, але краще проводити брахітерапію після оваріопексії.

Паратестикулярні пухлини

Для даного типу пухлин оптимальним є паховий доступ з перев'язкою сім’яного канатику в області внутрішнього пахового кільця і орхектомією. Зрідка, якщо пухлина дуже велика, що робить паховий доступ травматичним, можна використовувати калитковий доступ, при цьому оболонки канатика мають залишитись неушкодженими. Видалення заочеревинних лімфатичних вузлів є необхідним тільки при підтвердженні їх ураження пухлинним процесом.

Якщо первинна операція була виконана калитковим доступом, то при підозрі не не радикальність втручання хворий підлягає геміскротумектомії.

Кінцівки

Специфічні проблеми, що можуть виникнути внаслідок комбінації з променевою терапією мають бути враховані вже на етапі планування оперативного втручання:

•   затримка кінцівки в рості при опроміненні зон росту

•   патологічні переломи після краєвої резекції кістки

•   набряк тканин після видалення реґіонарних  лімфовузлів, особливо в регіоні плеча та паха

•   післятравматична контрактура.

Враховуючи пізні променеві ускладнення у маленьких дітей ампутація є більш доцільною ніж променева терапія (затримка в рості та функції, зумовлені опроміненням).

Черевна порожнина/Таз

Якщо планується променева терапія хірург має передбачити виключення ячників та тонкого кишківника з поля опромінення (встановлення спеціального експандеру).

Для всіх локалізацій протипоказані циторедуктивні оперативні втручання.

Променева терапія

Використання променевої терапії у дітей повинно зберігати баланс між позитивним ефектом та потенціальними побічними ефектами лікування. У дорослих, променева терапія є необхідною для більшості хворих після широкої резекції, особливо у випадку пухлини великих розмірів, і опромінення вважається непотрібним тільки після радикального оперативного втручання. У дітей ситуація інша: значно вища необхідність в проведенні променевої терапії, однак в зв'язку з ростом організму підвищується ризик виникнення пізніх після променевих ускладнень.

Поля опромінення

·   Поле опромінення обирається згідно первинному об'єму пухлини. Бажано для оцінки первинного об'єму пухлини  та планування поля опромінення проводити  МРТ з в/в контрастуванням.

§   Виключення: внутрішньо грудна або тазова локалізація пухлини

·   Розмір поля опромінення визначається як найбільший розмір пухлини + 1 см

§   Виключення: пухлини кінцівок 2 см в довжину, грудна стінка + 3 см.

·    Рубці після первинної чи вторинної операції або біопсії, місця стояння дренажів мають ввійти в поле опромінення. До того ж всі тканини, на які мала можливість розповсюдитись пухлинна дисемінація під час операції, також мають ввійти в поле опромінення.

·   Якщо це можливо слід виключати з поля опромінення кісткові зони росту та тіла хребців, в зв'язку з загрозою затримки росту кінцівки або сколіозу.

Доза опромінення визначається в залежності від радикальності первинної чи вторинної резекції чи за відповіддю на передопераційну ініціальну ХТ, а також адаптується до віку пацієнта.

 

Схема адекватної локальної терапії  не метастатичних РМС

 

До початку локальної терапії

Первинне хірургічне втручання– тільки  в випадку можливості проведення операції R0

 

При локалізації пухлини в кінцівках: біопсія пахвинних або пахвових лімфатичних вузлів.

 

Неоадъювантна хіміотерапія в залежності від групи ризику

 

Оцінка ефекту НА ПХТ на 9-му тижні лікування

 

Променева проводиться у пацієнтів з альвелярною РМС IRS-групи І

та

у всіх пацієнтів з IRS-групою ІІ

 

Початок променевої терапії  на 13 тижні лікування

У пацієнтів групи високого ризику має бути повністю закінчена терапія

антрациклінами

 

 

 

 

 Рішення про майбутню локальну терапію у пацієнтів з IRS-групою ІІІ

Чи можливо найменш травматичне видалення пухлини з гістологічно

негативними краями резекції?

ТАК

 

НІ

Операція має бути виконана 

(передопераційна ПТ тільки

 у пацієнтів з наступним

реконструктивним хірургічним втручанням)

 

 

Післяопераційна ПТ в залежності від результатів дослідження країв резекції

 

Планування початку променевої терапії на 13-му тижні

 


 

R0

36 Гр у пацієнтів з ембріональною РМС (повна або часткова відповідь > 2/3 після НА ПХТ)

 

Повна відповидь та ембріональна РМС:---------------------------------

 

41,4 Гр  у пацієнтів з ембріональною РМС (часткова відповідь < 2/3 після НА ПХТ)

 

 

 

41,4 Гр у пацієнтів з альвеолярною РМС 

 

 

R1

50,4  Гр

 

Часткова відповідь, стабілізація, прогресування альвеолярної РМС

R2

50,4  Гр

 

Виключення – пухлини орбіти

 

Променева терапія у хворих з РМС

Пацієнти з ембріональною РМС після проведення первинної чи вторинної повної (Р0) резекції не потребують проведення променевої терапії. Всі інші пацієнти повинні опромінюватись, включаючи регіон первинного ураження та лімфатичні вузли.

 

Дози опромінення первинної пухлини в залежності від гістологічного субтипу та  IRS-групи  у дітей віком від 3-х років

 

IRS-група

Ембріональна РМС

Альвеолярна РМС

І

Не проводиться ПТ

41,4 Гр; 23 фракції

ІІ a,b и c

41,4 Гр; 23 фракції

41,4 Гр; 23 фракції

ІІІ

 

 

- вторинна радикальна

  операція  

36 Гр; 20 фракцій (добра відповідь)

41,4 Гр; 23 фракції

(погана відповідь)  

41,4 Гр; 23 фракції

- операція типу «вторинний огляд» або часткова вторинна резекція

50,4 Гр; 28 фракцій

50,4 Гр; 28 фракцій

- клінічно повна ремісія без операції типу «вторинний огляд»

41,4 Гр; 23 фракції

50,4 Гр; 28 фракцій

часткова ремісія або прогресування без повторної операції

50,4 Гр; 28 фракцій

(+ буст 5,4 Гр; 3 фракції)

50,4 Гр; 28 фракцій

(+ буст 5,4 Гр; 3 фракції)

 

Дози опромінення регіональних лімфатичних вузлів

 

Клінічна ситуація

Ембріональна/альвеолярна РМС

Немає клінічного або морфологічного підтвердження ураження регіональних лімфатичних вузлів

Не проводиться променева терапія

Клінічно або морфологічно позитивні лімфатичні вузли, видалені до початку променевої терапії

41,4 Гр; 23 фракції

Клінічно або морфологічно позитивні лімфатичні вузли, не видалені до початку променевої терапії

41,4 Гр; 23 фракції

(+ Boost 9 Гр; 5 фракцій)

 

Променева терапія у хворих з не-РМС

У пацієнтів, з первинно проведеною операцією, променева терапія повинна розпочатись як мінімум після 3 курсів хіміотерапії. План променевої терапії має бути складений на протязі 7-го тижня лікування, з тим щоб почати опромінення на 9-му тижні, а також запобігти токсичності після 3-го курсу хіміотерапії.

У хворих, що належать до групи IRS III (макроскопічний залишок пухлини), вибір строків проведення оперативного втручання має бути зроблений перед початком променевої терапії.

У пацієнтів, яким не буде проводитись оперативне втручання, променева терапія розпочинається на 9-му тижні лікування.

  У випадку виконання вторинної відстроченої операції операции існують три терапевтичні опції:

- доопераційна променева терапія

- післяопераційна променева терапія

- немає променевої терапії

Якщо променева терапія планується перед вторинною операцією (передопераційна променева терапія),  вона починається на 9-му тижні. Операція повинна бути виконана через 5 тижнів після кінця променевої терапії (і після останнього курсу хіміотерапії), щоб запобігти хірургічних ускладнень.

Коли використовується післяопераційна променева терапія, вона повинна розпочатися на протязі 21 дня, крім випадків, коли є післяопераційні ускладнення.

Дози опромінення уражених лімфатичних вузлів співпадають з дозами опромінення первинної пухлини: 50.4 Гр у разі повного хірургічного видалення, 59.4 Гр – при неможливості хірургічного видалення.

 

 

 

 

 

 

Синовіальна саркома:

 

Група IRS I     a  Не проводиться ПТ

Група IRS II ? 5 см   a  50.4 Гр (1.8 Гр/день)

 > 5 см a  54 Гр (1.8 Гр/день)

* ПТ в окремих випадках може не проводиться (наприклад у пацієнтів молодше 10 років)

Група IRS III

  різні опції відносно відстроченого хірургічного втручання  (в залежності від віку та первинного розміру пухлини) 

§   не проводиться ПТ

§   передопераційна ПТ 50.4 Гр

§   післяопераційна ПT 50.4 Гр (“R0”)

§   післяопераційна ПT 54 Гр (“R1”)

§   консолідуюча ПT 59.4 Гр


§    

 НРСМТ «дорослого типу»:

 

Група IRS І  ? 5 см a  не проводиться ПТ

  > 5 см   G1 a немає ПТ

G2  a ПТ 50.4 Гр

  G3 a ПT 50.4 Гр    

 

Група IRS II G1 a немає ПТ

G2   a 54 Гр

G3   a 54 Гр

 

Група IRS III різні опції відносно відстроченого хірургічного втручання  (в залежності від віку та первинного розміру пухлини)

§ не проводиться ПT

§ передопераційна ПТ 50.4 Гр

§ післяопераційна ПT 50.4 Гр (“R0”)

§ післяопераційна ПT 54 Гр (“R1”)

§ консолідуюча ПT 59.4 Гр

Променева терапія не проводиться дітям в віці до 1 року. У віці від 1 до 3 років питання має вирішуватись індивідуально в залежності від гістологічного типу пухлини, можливості його радикального хірургічного видалення, чутливості до проведеної хіміотерапії.

 

Діагностика під час лікування та спостереження після його закінчення

Оцінка відповіді пухлини на проведене лікування проводиться на 9-му тижні за даними КТ/МРТ. Бажано використовувати одні й ті самі методи променевої діагностики весь час спостереження.

  Безпосередньо після закінчення лікування об'єм діагностичних дій співпадає з тим, що проводився під час встановлення діагнозу (за виключенням пункту 1.).

 

1-й рік спостереження

2-й рік спостереження

3-й рік спостереження

4-й та 5-й роки спостереження

Клінічний огляд

 

Кожні 3 місяці

 

Кожні 4 місяці

 

Кожні 4 місяці

 

Кожні 12 місяців

УЗД ± КТ/МРТ зони первинної пухлини

Рентген легенів

Дослідження кісткового мозку та остеосцинтіграфія проводяться при підозрі на ураження.

 

Додаток

Вимірювання об'єму (V) пухлини:

a= довжина (в см)

b= ширина (в см) V = U /6 x ab x c = 0.52 x а x b x c в cm3

c= товщина (в см)

 


Післяхірургічне стадіювання (pT- та IRS-стадії)

IRS-стадії

Визначення

pT-статус

І

 

І (Т1)

І (Т2)

 

Пухлина повністю видалена ( макро- та мікроскопічно)

Лімфатичні вузли не уражені

 - Пухлина обмежена тканиною або органом

 - Пухлина не обмежена тканиною або органом 

 

 

 

pT1

pT2

ІІ

 

ІІА

ІІВ

Пухлина макроскопічно видалена, але мікроскопічно визначається резидуал

- регіональні лімфатичні вузли не уражені

- регіональні лімфатичні вузли уражені та видалені хірургічно

 

 

 

pT3а

ІІІ

Неповне видалення пухлини, макроскопічно визначається резидуальна пухлина, або можливе виконання тільки біопсії.

 

Розповсюдження на суміжні ткані

pT3в

 

 

pT3с

 

ІV

Метастазування на момент встановлення діагнозу або ураження віддалених лімфатичних вузлів

pT4

 

Групи первинного ураження

( за визначенням Інтернаціональної Робочої групи, 1986 р.)

Групи

Склад

1

Орбіта (ОРБ)

Орбіта

2

Голова/Шия не параменінгеальні (Г/Ш-нПМ, НПМ)

Щоки, м'які тканини голови та шиї

3

Голова/Шия параменінгеальні (Г/Ш-ПМ, ПМ)

Серединні структури, скронева зона, крилоньобна ямка, нижньовисочна ямка

4

Урогенітальна- сечовий міхур, простата

(УГ-СМ, СМ)

Сечовий міхур, простата

5

Урогенітальна-  не сечовий міхур, простата

(УГ-нСМ, НСМ)

Пара тестикулярні пухлини, піхва, уретра

6

Кінцівки

(КІН.)

Нижні кінцівки, ягодичний м'яз

Верхні кінцівки, плечовий пояс

7

Інші

(Ін.)

Таз, черевна порожнина, тулуб, грудна порожнина

 

Директор Департаменту материнства,

дитинства та санаторного забезпечення   Р.О. Моісеєнко